Самым мощным по силе и значительным по охвату участников выступлением стало народное движение под руководством С. Т. Разина. Центром, из которого распространялось пламя восстания, был казачий Дон. Усиление крепостного права, бессрочный сыск беглых привел к массовому притоку в этот район деятельных и решительных людей, спасавшихся от боярско-помещичьей неволи. Здесь действовало правило «с Дону выдачи нет». Казаки жили по законам вольного люда: избирали атамана и его помощников, сами регулировали отношения внутри войска. Отчаянные и смелые, поступках они неоднократно тревожили своими набегами Персию, Турцию, Крым и представляли для этих стран серьезную опасность. Заинтересованное в охране южных рубежей страны, русское правительство мирилось с существованием этого очага бунтарства и своеволия. Для привлечения на свою сторону казачьей верхушки оно направляло на Дон денежное и хлебное жалование, обеспечивало казаков оружием, порохом и свинцом. Но казачество было ненадежно и своенравно.
Одним из признаков непокорности казаков стал их поход 1666 г. под предводительством Василия Уса наниматься на службу к царю Алексею Михайловичу. К казачьему войску присоединялись крепостные крестьяне, которые разоряли своих хозяев и уходили на Дон. А на следующий год С. Т. Разин, отличавшийся природным умом, силой воли, военным искусством, собрал отряд, во главе которого отправился за добычей на Волгу и в Персию. Этот «поход за зипунами» во многом напоминал традиционные казачьи набеги. Но во время его успешного осуществления сформировалось руководящее ядро войска. Удачливость атамана привлекла к нему значительное количество казаков.
Весной 1670 г. Разин захватил власть на Дону. Затем во главе казачьих отрядов, в состав которые также входили посадские люди, раскольники, крестьяне, овладел Царицыном и Астраханью. Все Нижнее Поволжье оказалось в его власти. Повсюду распространялись «прелестные письма» с призывами к истреблению бояр, помещиков, воевод. Восстание охватило большие территории. Пламя войны полыхало не только в Поволжье, но и на Слободской Украине, в Центральных русских уездах. Но выступления крестьян были неорганизованны, имели местный (региональный) характер, быстро вспыхивали и также быстро прекращались. Разрозненность и стихийность были присущи и действиям казаков. К тому же и правительство направило против восставших значительные воинские силы. После первых успехов Разин в сентябре 1670 г. был разбит у Симбирска. Он попытался уйти на Дон, чтобы собрать новые отряды и продолжить борьбу. Но здесь он был схвачен казачьей верхушкой и выдан московским властям. 6 июля 1671 г. Разин был казнен в Москве. Но подавить народные выступления удалось не сразу. Лишь осенью 1671 г. была взята Астрахань, и еще долго в разных районах страны слышались отголоски бунта Стеньки Разина. А в народной памяти атаман навсегда остался выразителем надежд простых людей и символом борьбы против несправедливости и угнетения.