Архиепископ Геннадий был учеником прп. Савватия Соловецкого, когда тот жил на Валааме. Затем он был архимандритом Чудова монастыря и в 1483 г. начал строить первый каменный храм в честь святителя Алексия. В следующем году он был посвящен в архиепископа Новгородского, причем поручил сведущим людям окончить начатый им в Чудовом монастыре храм.
Главным подвигом его жизни была борьба с ересью жидовствующих, продолжавшаяся два десятилетия его архипастырского служения. Он действовал по отношению к еретикам так строго, что они бежали в Москву, где надеялись на покровительство сильного при дворе дьяка Курицына, тайного приверженца их ереси. В Москве под защитой Курицына даже запрещенные священники совершали службу, а придворный протоиерей Дионисий, переведенный из Новгорода, доходил до хулы над крестом в храме.
Геннадий писал послания епископам, прося их обратить внимание на дело еретиков, и уговаривал нового митрополита Зосиму предать их соборному отречению; но Зосима сам принадлежал к ереси жидовствующих и был избран происками еретиков, что Геннадию не было известно.
В 1499 году состоялся собор, на котором 9 лиц духовного звания были преданы проклятию, и одни сосланы в Новгород к Геннадию, другие заточены. По распоряжению Геннадия еретиков водили по улицам в шлемах из берестья, с мочальными кистями, с венками из соломы и с надписью: «се сатанино воинство». Гнев Божий явно разразился над многими из еретиков.
Собор поручил Геннадию расчислить дни празднования святой Пасхи на восьмую тысячу лет, так как в народе ходило убеждение, что с окончанием пасхалии, распределенной на 7 тысяч лет, непременно последует кончина мира. Геннадий составил пасхалию на 70 лет восьмого тысячелетия, написал «Коловратный ключ пасхальный на 532 год» и разослал послания, в которых объяснял, что о дне и часе пришествия Сына Человеческого люди знать не могут, и рассуждать об этом даже преступно.
Немного прошло времени после осмеяния и осуждения еретиков, как они снова подняли голову, стали издеваться над воскресением мертвых и говорили народу: «Если Христос – Мессия, то почему Он не является в славе, как вы того ждете?» – и волновали народ по селам и обителям.
Соединившись с прп. Иосифом Волоколамским, Геннадий твердо восстал против ереси, не взирая на ее силу при царском дворе, и, по их настоянию, митрополит Зосима был удален с митрополии.
Неустанный труженик Геннадий собрал все книги Свящ. Писания в один общий состав.
Из огорчений, причиненных св. Геннадию, надо упомянуть о дерзком отношении к нему граждан Пскова, который принадлежал тогда к Новгородской епархии. В 1499 году, когда он прибыл в Псков, чтобы служить в псковском соборе и затем разобрать судебные дела, псковичи запретили своим священникам служить с ним, а просвирням готовить просфоры. Дело объяснялось тем, что св. Геннадий возносил моления за великого князя Василия, а псковичи были недовольны распоряжением Василия относительно наследника престола.
Надо еще упомянуть о ревности Геннадия к образованию. Он просил государя устроить училища и вот что по этому поводу писал он митрополиту: «Когда приведут ко мне грамотного ставленника, то я велю ему выучить ектению, да и ставлю, потом, научив его, как совершать Божественную службу, отпускаю тотчас же. И такие не ропщут на меня. Но вот приводят ко мне мужика: я приказываю дать ему Апостол, а он и ступить не умеет; приказываю дать псалтырь, он и по тому едва бредет: я отказываю ему, а он кричит извет: «Земля такова, господин! Не можем достать, кто бы умел грамоте». Вот видите, облаял целую землю, будто нет ни одного, кого бы следовало избирать в священство. Просят меня: «Пожалуй, господин, прикажи учить». Я приказываю учить ектении: а и к слову не умеет пристать: ты говоришь ему одно, а он – другое. Приказываю учить азбуку. Они, поучась немного, просятся домой, не хотят учиться. Оттого-то на меня брань, по их нерадению. Не могу я ставить неучей».
Летом 1504 года архиепископ Геннадий, отказавшись от управления епархией, решился «жить в монастыре иночески, в покорении и послушании». Он избрал местом своего покоя Чудов монастырь, где был когда-то настоятелем и потрудился во славу святителя Алексия.
Через год с небольшим он скончался и погребен в Чудовом монастыре, в храме архистратига Михаила, там, где раньше, до перенесения в новый храм, лежал святитель Алексий.