Часто во многих публикациях можно найти утверждение, что в женском организме должны доминировать женские половые гормоны, а в мужском – мужские половые и что, следовательно, мужские половые гормоны в женском организме – это плохо. Так ли это? Каково значение мужских половых гормонов для беременности?
Актуальность этого вопроса состоит и в том, что многим беременным женщинам врачи назначают стероидные препараты с первых дней беременности и такое тотальное увлечение гормональными препаратами вызывает серьезную тревогу в кругах прогрессивных медиков.
Давайте поговорим о мужских половых гормонах в женском организме и о том, насколько обосновано назначение стероидных препаратов женщинам (как беременным, так и небеременным).
Мужские половые гормоны играют очень важную роль в жизни женщины.
Практически все гормоны человека по химической структуре представляют собой стероидные вещества. Мы с вами не будем углубляться в строение стероидов, однако необходимо помнить, что все стероидные гормоны имеют одного предшественника – холестерин (в англоязычном варианте – холестерол). Да, у нас принято считать, что он наносит «страшный вред» здоровью, но на самом деле холестерин чрезвычайно важен для организма.
Я опущу описание химических процессов, происходящих в организме женщины при синтезе половых гормонов – женских и мужских, однако подчеркну, что все они – производные холестерина, а кроме того, многие из них фактически являются промежуточными звеньями одной длинной цепи химических реакций. Разница в исходе реакции зависит от вмешательства определенных веществ – ферментов (энзимов), которые и позволяют регулировать синтез разных гормонов в количестве, необходимом организму.
Исключительно важную роль в выработке половых гормонов, в первую очередь мужских, в организме женщин играют надпочечники.
Все синтезируемые надпочечниками гормоны тесно взаимосвязаны, потому что многие из них являются результатом метаболизма (изменения, обмена) других гормонов.
Все андрогены являются дополнительными продуктами синтеза кортизола – основного гормона, вырабатываемого надпочечниками.
В организме женщин вырабатывается пять мужских половых гормонов, которые называются андрогенами, но только один из них – тестостерон – имеет воздействие на определенные органы и ткани женщины:
• сульфат дегидроэпиандростерона (DHEA-S), концентрация которого в сыворотке крови самая высокая их всех андрогенов
• дегидроэпиандростерон (DHEA)
• андростендион (А)
• тестостерон (Т)
• дигидротестостерон (DHT).
Первые три вещества часто называются про-гормонами, то есть предшественниками гормонов, потому что они могут превращаться в тестостерон и, таким образом, косвенно проявлять свою активность. DTH часто называют метаболитом тестостерона, или продуктом его обмена.
Тестостерон синтезируется надпочечниками (25 %), яичниками (25 %), а также образуется в тканях из своих предшественников. В зависимости от дня цикла количество тестостерона, вырабатываемого яичниками и надпочечниками, может меняться. Чем ближе к овуляции, тем больше тестостерона производится яичниками (до 65–75 %) и меньше – надпочечниками. Ежедневно организм женщины вырабатывает от 0,1 до 0,4 мг гормона, но его уровень в сыворотке крови также зависит от дня менструального цикла. Самое высокое содержание тестостерона наблюдается в середине цикла – почти на 20 % больше, чем в начале или в конце. Однако при обследовании день цикла не играет роли в определении уровня тестостерона. А у беременной женщины появляются и другие его источники.
Около 80 % тестостерона связано с определенным видом белка – глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG – sex-hormone binding globulin). Этот вид белка вырабатывается печенью, поэтому от нормальной функции печени будут зависеть уровни активного (свободного) и неактивного (связанного) тестостерона в организме женщины.
Общий тестостерон представляет собой сумму связанного тестостерона (99 %) и свободного тестостерона (1 %), и показатели измерений уровней этих гормонов могут выражаться в разных единицах. Весьма важно знать уровни этих двух форм тестостерона.
Другой вид белка – альбумин тоже играет роль в обмене тестостерона и может формировать с ним комплексы, связывая свободный тестостерон. У здоровых женщин 80 % тестостерона связано с SHBG, 19 % тестостерона связано с альбумином, и 1 % – это свободный тестостерон. У женщин с повышенной волосатостью тела уровень свободного тестостерона может достигать 3 %.
Все андрогены распадаются и выводятся почками в виде веществ, которые называются 17-кортикостероиды. Определение уровней веществ распада андрогенов (их метаболитов) используется врачами для определения функции надпочечников и постановки ряда диагнозов. Помимо метаболитов андрогенов, определяются уровни других гормонов надпочечников и продуктов их распада: кортизол, кортикотропин (АКТГ), 17-оксипрогестерон и другие.
Очень часто женщины обеспокоены тем, что в их моче повышается уровень 17-оксипрогестерона и на этом основании им без всякого дополнительного обследования ставят диагноз гиперплазии коры надпочечников и назначают стероидные гормоны.
17-оксипрогестерон, или 17-гидроксипрогестерон (17-ОП, 17-ОНР), является важным гормональным веществом, промежуточным звеном в синтезе гормонов из прогестерона, а также продуктом распада прогестерона и стероидных гормонов.
Так как уровень прогестерона и других гормонов при беременности повышается, неудивительно, что повышается и уровень 17-оксипрогестерона. В период беременности 17-OHP вырабатывается желтым телом беременности и плацентой, особенно в третьем триместре беременности. Необоснованное назначение препаратов в «борьбе» с этим веществом является не только небезопасным для плода, но может принести вред беременности.
Какова роль андрогенов в организме женщины? На эту тему существует немало домыслов, особенно в отношении сексуальной жизни. Проблема в том, что никто толком не знает, каким должен быть минимальный уровень андрогенов в женском организме, и прежде всего тестостерона. Все боятся высокого уровня этого гормона, но мало кто представляет, насколько вреден его недостаток. Очевидно, срабатывает стереотип, в соответствии с которым женщине мужские половые гормоны не нужны.
Андрогены – необходимые и незаменимые предшественники женских половых гормонов: именно из андрогенов вырабатываются эстрогены. Нормальная физиологическая пропорция андрогенов и эстрогенов – залог успешного созревания яйцеклетки. Многие ткани и органы: центральная нервная система, жировая и костная ткань, почки, кишечник и др. – содержат рецепторы мужских половых гормонов.
В течение всей жизни количество андрогенов меняется. Высокий уровень наблюдается в подростковом возрасте, когда у девочек появляются вторичные половые признаки: начинают расти лобковые волосы, увеличиваются молочные железы. Поскольку имеется очень тесная связь между уровнем половых гормонов и половым созреванием, этот период называется «адренархе». Иными словами, андрогены играют очень важную роль в нормальном созревании женского организма.
Если количество андрогенов повышено, то в зависимости от возраста могут наблюдаться различные признаки гиперандрогении.
Гиперандрогения встречается не настолько часто, как об этом принято говорить: повышенный уровень мужских половых гормонов имеется у 5–8 % женщин.
У девочек отмечаются усиленный рост волос на теле (гирсутизм), акне, увеличение клитора (клиторомегалия). Иногда у девочек-подростков также отсутствует менструация, голос становится грубым, а скелет развивается по мужскому типу. У взрослых женщин, помимо гирсутизма, акне и нарушения менструального цикла, могут быть жалобы на выпадение волос, бесплодие и ряд других проблем. Необходимо обращать внимание на внезапное появление признаков гиперандрогении, а также на выраженность симптоматики.
Итак, андрогены вырабатываются яичниками, надпочечниками и жировой тканью. Значит, повышение уровня тестостерона может быть связано с его большей продукцией. И здесь важно знать, какой тестостерон повышен – свободный или связанный. Симптомы гиперандрогении в большей степени зависят от повышения уровня свободного тестостерона и частично от уровня связанного тестостерона, но не с глобулином (SHBG), а альбумином. Таким образом, связанный с SHBG тестостерон является неактивным гормоном и вреда организму не приносит.
Логически, если в организме женщины наблюдается нехватка SHBG, то количество «вредных» фракций тестостерона может увеличиваться. Нарушения, связанные с процессом соединения тестостерона с белком, – это вторая причина повышения тестостерона.
Когда уровень этого важного белка понижается? Следующие вещества могут понижать уровень SHBG: мужские половые гормоны, которые женщина принимает дополнительно, синтетические прогестины (синтетические прогестероновые препараты – норгестрел, дезогестрел, норгестимат и другие, входящие в состав оральных гормональных контрацептивов и других лекарственных препаратов), глюкокортикоиды, гормоны роста, инсулин, а также такие состояния, как ожирение, пониженная функция щитовидной железы, повышенный уровень инсулина в организме человека.
Эстрогены, гормоны щитовидной железы, состояние беременности и препараты, содержащие эстроген, наоборот, повышают уровень SHBG, а поэтому уменьшают фракцию свободного тестостерона.
Связанный тестостерон проходит процесс распада большей частью в печени и выводится почками вместе с мочой.
Третья причина – это процесс нарушения обмена мужских половых гормонов, в том числе нарушение распада андрогенов и их выведения из организма. Эта группа заболеваний чаще всего имеет наследственную или генетическую природу и связана с нарушением выработки определенных ферментов (энзимов) из-за «поломки» на генном уровне. Такие заболевания иногда называются энзимопатиями.
Излишек мужских половых гормонов чаще всего поражает кожу, в частности, систему выработки кожной смазки (жира) и волосяные луковицы, а также репродуктивную систему женщины. Поэтому самым первым видимым признаком гиперандрогении может быть повышенная жирность кожи, появление акне, усиленный рост волос – обычно в подростковом возрасте.
Еще одной причиной повышенного уровня андрогенов у небеременных женщин может стать гиперплазия надпочечников (точнее, коры надпочечников) – чаще врожденная, реже приобретенная. Возможны классическая и неклассическая формы этого заболевания, сопровождающиеся целым рядом различных симптомов.
Врожденная гиперплазия надпочечников всегда связана с недостаточной выработкой тех или иных ферментов (энзимопатия) и имеет генетическую основу, и она является хромосомно-генетическим заболеванием (аутосомно-рецессивным).
Из школьного курса генетики вы, возможно, помните, что такое рецессивность гена. Это понятие означает, что болезнь проявится, только если у человека имеются два таких гена, а не один, как при аутосомно-доминантных заболеваниях. Другими словами, если женщина страдает врожденной гиперплазией надпочечников, то у ребенка это заболевание может возникнуть лишь при условии, что соответствующий ген есть и у отца. При этом вероятность развития заболевания – от 50 до 100 % (зависит от генной комбинации отца).
Аутосомно-рецессивные заболевания крайне редки, потому что активность рецессивных генов может подавляться другими генами. Так, врожденная гиперплазия коры надпочечников обнаруживается у одного человека из 10–15 тысяч или даже реже. Это означает, что врач-гинеколог, не специализирующийся на женской эндокринологии, за всю свою трудовую жизнь может встретить не больше 10–15 пациенток с врожденной гиперплазией коры надпочечников. К тому же обычно они обращаются к нему, уже будучи больными, так как данное заболевание проявляется или в раннем детстве, или в подростковом периоде.
Существует пять основных видов данной болезни, но, помимо этого, насчитывается еще свыше двадцати других ее разновидностей. Чтобы установить вид гиперплазии, применяют специальные алгоритмы обследования, то есть определяют уровень ряда веществ в сыворотке крови, реже – в моче пациентки.
Каждый вид заболевания характеризуется определенной комбинацией нарушений выработки гормонов и других веществ.
Самыми распространенными являются недостаточность 21-гидроксилазы (аутосомно-рецессивное заболевание) и 11а-гидроксилазы. Большинство врачей, причем не только гинекологов, но и эндокринологов, понятия не имеют о разновидностях врожденной гиперплазии надпочечников. Однако необходимо поставить точный диагноз, потому что от этого будет зависеть лечение женщины, особенно беременной.
Если уровни тестостерона у женщины высокие, нужно сосредоточиться на поиске опухолей, вырабатывающих мужские половые гормоны. Существует минимум десять видов таких опухолей (восемь яичникового и два надпочечникового происхождения). Почти все они злокачественные и могут метастазировать в другие органы. На УЗИ врач может обнаружить кистозное образование в яичниках, и потом женщина вынуждена проходить длительное бессмысленное лечение, которое обычно скорее вредит, чем помогает. Теряется время, а нередко и человеческая жизнь.
Если показатели андрогенов выходят за пределы нормы, врач должен срочно найти причину этого, для чего необходимо внимательно исследовать яичники и надпочечники пациентки.
А теперь поговорим о беременности – особом состоянии, при котором в женском организме происходят серьезные изменения, и, следовательно, к нему нельзя подходить с привычными мерками.
При беременности уровни ряда мужских половых гормонов значительно изменяются. Увеличивается объем плазмы крови, и та становится более разжиженной. Под влиянием роста эстрогенов (это же беременность!) увеличивается количество белка, связывающего тестостерон, – SHBG.
Увеличение уровня тестостерона при нормальной беременности происходит буквально с первых недель беременности – через две недели после зачатия.
Источником тестостерона в этот период являются яичники, в частности желтое тело беременности.
Замечу, что на начальных сроках повышается уровень общего тестостерона благодаря увеличению фракции связанного тестостерона. Однако количество свободного тестостерона остается неизменным до третьего триместра (28 недель), а потом возрастает в два раза. Причина такого повышения в этот период беременности неизвестна. Очевидно, источников может быть несколько – как со стороны матери, так и со стороны плода.
У женщин, беременных мальчиками, концентрация тестостерона незначительно выше, чем у женщин, беременных девочками. Мы чрезвычайно мало знаем о том, как регулируется выработка тестостерона у плода.
В третьем триместре увеличивается уровень андростендиона. Количество DHEA-S тоже возрастает с началом беременности; считается, что его источником является плод. Со второй половины беременности содержание этого гормона значительно понижается, в чем большую роль играет плацента.
Концентрация андрогенов в крови беременной женщины в три-четыре раза превышает концентрацию этих гормонов в пуповине ребенка.
Несмотря на повышение уровней общего и свободного тестостерона в плазме крови, как правило, женщина и плод защищены от воздействия андрогенов, и признаки гиперандрогении у них не появляются. Существует несколько механизмов такой защиты.
Во-первых, увеличение концентрации белка SHBG приводит к тому, что с ним связывается большая часть «лишнего» тестостерона и тот становится неактивным. При этом уровень свободного тестостерона остается неизменным до третьего триместра, а дальше его повышение практически не влияет на ткани-мишени.
Во-вторых, повышение уровня прогестерона во время беременности (почти в 10 раз по сравнению с уровнем прогестерона у небеременных женщин) приводит к угнетению чувствительности андрогенных рецепторов и к понижению их способности связываться с молекулами мужских половых гормонов.
В-третьих, прогестерон затрудняет превращение предшественников тестостерона в тестостерон в тканях-мишенях, воздействуя на фермент, который участвует в этой биохимической реакции.
В-четвертых, плацента обладает уникальным свойством: она может превращать тестостерон в эстрогены (эстриол и эстрадиол), то есть в женские половые гормоны. Этот механизм называется ароматизацией. Он призван ограничить влияние ряда материнских гормонов на плод и наоборот. Считается, что существует довольно прочный плацентарный барьер, не позволяющий тестостерону матери проникать в кровяное русло ребенка.
Тем не менее в редких случаях у беременных женщин могут наблюдаться симптомы гиперандрогении. Наиболее частый признак – гирсутизм (повышенное оволосение).
Повышенный уровень андрогенов у матери не влияет на развитие плода-мальчика. Гиперандрогения может повлиять только на девочку.
Признаки вирилизации у девочек – увеличение клитора (клиторомегалия) и сращение половых губ. Крайне редко наблюдается ложный гермафродитизм. Поскольку наружные половые органы у девочек развиваются на 7–12-й неделях, это самый опасный период с точки зрения негативного воздействия андрогенов. После 12 недель риск возникновения клиторомегалии значительно понижается, а сращение половых губ не встречается.
Самым распространенным источником повышения андрогенов у беременной женщины являются лютеомы – доброкачественные опухолевидные образования яичников, возникающие в результате интенсивного роста лютеиновых клеток. Это ложные опухоли, поскольку они появляются при беременности и самопроизвольно исчезают после родов. Частота лютеом весьма велика, но обычно они вырабатывают незначительное количество андрогенов, что не сопровождается признаками вирилизации ни у матери, ни у ребенка.
Лютеомы могут достигать больших размеров – от 1 до 25 см (в среднем 6–10 см). В половине случаев их находят на двух яичниках. Нередко на УЗИ видны очаги кровоизлияний внутри опухоли. При этом у беременных женщин повышается уровень тестостерона, дигидротестостерона и андростендиона, а в моче увеличивается содержание 17-кетостероидов. Данный вид опухоли обычно диагностируется во второй половине беременности. У 30–35 % женщин с лютеомами появляется гирсутизм. Процент пораженных плодов-девочек у матерей с лютеомами и повышенным уровнем андрогенов невелик. Это состояние не лечится – беременную женщину просто наблюдают. В исключительных случаях возможно хирургическое удаление опухоли.
Тека-лютеиновые кисты – второй источник повышения уровней андрогенов у беременных женщин. Чаще всего они возникают при многоплодных беременностях, трофобластической болезни (пузырный занос, хорионэпителиома) и диабете. У женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) также могут наблюдаться тека-лютеиновые кисты в период беременности. В отличие от лютеом кисты являются не опухолями, а своего рода резервуаром, содержащим жидкость. До 30 % женщин с такими кистами имеют признаки вирилизации, но обычно уровень тестостерона и других андрогенов в крови ребенка остается нормальным. Во всем мире зафиксировано только 11 случаев рождения девочек с признаками вирилизации у таких матерей. Поэтому считается, что между тека-лютеиновыми кистами и вирилизацией плода взаимосвязи нет, несмотря на довольно высокие уровни андрогенов в крови женщины.
Третий источник повышения уровней андрогенов у беременных женщин – прием синтетических гормонов: прогестинов, андрогенов и даже диэтилстилбестрола. Огромное число женщин в недалеком прошлом применяло синтетический прогестерон для лечения спонтанных выкидышей, связанных с недостаточностью прогестероновой фазы. Имеются данные о рождении девочек с признаками вирилизации у женщин, принимавших прогестины до зачатия и в первые недели беременности. Ошибочное назначение андрогенов беременным женщинам в первые недели беременности тоже может вызвать вирилизацию девочки-плода, однако, ко всеобщему удивлению врачей, такие случаи встречаются на практике чрезвычайно редко, и, как правило, рождаются здоровые девочки.
При синдроме поликистозных яичников также отмечаются признаки вирилизации женщин, но только у немногих из них уровень мужских половых гормонов незначительно повышается при беременности, что не представляет опасности для плодов-девочек. Проще говоря, у беременных женщин с СПКЯ вирилизация плода не наблюдается.
Истинная гиперандрогения у беременных женщин – весьма редкое явление.
Итак, мы разобрались с причинами гиперандрогении у небеременных и беременных женщин. А теперь возникает резонный вопрос: кому нужно лечиться от гиперандрогении, если вирилизация плода наблюдается не настолько часто, как многие думают? Когда следует принимать препараты преднизолона или его аналогов для профилактики вирилизации у девочек-плодов?
Ошибки в постановке диагноза начинаются с того, что лаборатории не учитывают возрастные изменения при определении уровней андрогенов и других веществ. Обычно результаты анализов рассчитаны на небеременных женщин 18–50 лет, но ведь содержание тестостерона в организме на протяжении столь большого возрастного периода значительно колеблется. А что говорить о беременных женщинах, для которых вообще отсутствуют нормальные значения многих лабораторных показателей?
Другая ошибка, которую совершают медики, – назначение препаратов на основании результатов измерения всего лишь одного лабораторного показателя. То есть, по сути, лечат этот самый лабораторный показатель, а не болезнь.
В акушерстве глюкокортикоиды применяются в основном для лечения ряда аутоиммунных заболеваний у женщин: астмы, артритов, язвенного колита, псориаза, волчанки и др. Их влияние на плод изучено, однако рекомендация здесь простая: если можно обойтись без этих серьезных лекарственных препаратов, то желательно прекратить или ограничить их прием.
Существуют данные, что глюкокортикоиды (преднизон, преднизолон, дексаметазон и др.) могут вызвать порок развития нёба и губы (заячья губа), а также глаз. Предполагается, что длительный прием глюкокортикоидов способен привести к преждевременным родам и к рождению детей с низким весом (эти данные оспариваются некоторыми врачами, но пока что единого мнения на этот счет нет).
Врожденная гиперплазия надпочечников – это, наверное, единственное заболевание с признаками гиперандрогении, при котором требуется назначение стероидных препаратов для профилактики вирилизации плода-девочки. Женщины с опухолями надпочечников тоже могут нуждаться в приеме глюкокортикоидов. В таких случаях показан дексаметазон или преднизолон, особенно с 7–8-недельного срока. Обычно дексаметазон продолжают принимать вплоть до родов. Стероидные препараты подавляют выработку адренокортикотропного гормона корой надпочечников и, таким образом, превращение его избытка в мужские половые гормоны. Но если с помощью УЗИ или других методов определяется, что женщина вынашивает мальчика, прием глюкокортикоидов прекращается.
При всех других видах гиперандрогении глюкокортикоиды не назначаются. Важно понимать одно: лечить необходимо не показатель лабораторного анализа, а заболевание.