В биологической и научной медицинской литературе термин «закаливание» как показатель увеличения сопротивления организма к воздействию средовых факторов употреблялся до настоящего времени мало. Вместе с тем широко распространены понятия «адаптация», «аккомодация», «резистентность», «реактивность» и др. Эти представления отражают специфические особенности сопротивляемости организма к средовым факторам: приспособление его к действию холода, высокой температуры, солнечной радиации, высотной гипоксии, скелетно-мышечной активности. За последние годы, в связи с возрастанием темпов технического прогресса, человеческий организм едва ли не с момента рождения, а подчас и в антенатальном периоде, сталкивается с новыми, ранее неизвестными факторами среды. Такими как: повышенная вибрация, шум, радиационные факторы и др. Существенное значение в настоящее время уделяется вопросам так называемой социальной адаптации.
На протяжении эволюционного развития животный мир непрерывно увеличивал свои адаптивные возможности в среде не только ради существования, но и увеличения ареала обитания. При этом живой организм не только не уравновешивался со средовыми факторами, а, напротив, так изменял свою жизнедеятельность, что «выходил» из состояния равновесия со средой. Пойкилотермные организмы (рыбы, рептилии) не могут поддерживать постоянную температуру своего тела, а потому она уравновешивается с температурой среды в зимний период года. Гомойотермные организмы, благодаря высокому уровню основного обмена и возможности увеличивать свой метаболизм, способны выйти из состояния равновесия со средой и поддерживать не только постоянную температуру тела, но и другие физиологические константы, создавая постоянство внутренней среды организма (гомеостаз). Адаптация организма подразумевает комплекс приспособительных возможностей к тем факторам среды, которые окружают человека. При этом имеются в виду не только собственно «закаливающие» мероприятия (увеличение резистентности организма к холоду, пониженному напряжению кислорода во вдыхаемом воздухе, занятия физкультурой), но и рациональная одежда для детей, разработка и внедрение необходимых условий жилья, создание оптимального режима дня, питания и др. Адаптация организма к различным факторам внешней среды подразумевает не только увеличение сопротивляемости организма, т. е. закаливание, но и умелое ограничение воздействия этих факторов на организм человека. Иными словами, адаптивные мероприятия включают два непременных условия: с одной стороны, увеличение сопротивляемости организма к действию этих факторов, а с другой – необходимость регулировать воздействие последних.
Понятие «закаливание» подразумевает увеличение резистентности организма по отношению к воздействию внешней среды. Имеется в виду направленное развитие устойчивости организма посредством разработанных методических приемов для увеличения способности быстро приспосабливаться к разнообразным внешним условиям.
Понятия «резистентность» и «реактивность» – близкие по своему значению. Термин «резистентность» часто употребляется в иммунологии как синоним иммунитета. В настоящее время термин «резистентность» охватывает более широкий круг представлений. Согласно теории Г. Селье [Selie Н., 1960], неспецифическая резистентность представляет собой устойчивость организма скорее к повреждению вообще, чем к какому-либо отдельному повреждающему агенту или группе агентов.
Понятие «реактивность» организма весьма близко к тем представлениям, которые связываются с понятием «резистентность». Реактивность включает различные формы поведения – двигательное, пищевое, ориентировочные реакции, причем имеется в виду, что данные реакции рассматриваются как защитные и приспособительные. В общей форме взаимоотношения терминов «резистентность» и «реактивность» таковы, что реактивность обозначает в общей форме механизмы резистентности организма к вредностям, а резистентность выражает процессы реактивности как защитного приспособительного акта. В практической медицине термин «реактивность» широко применяется для обозначения или оценки общего состояния организма. Так, в клинике внутренних и инфекционных болезней различают гиперергические (гиперреактивные) и гипоергические (гипореактивные) болезни. Гиперергическими называют те формы заболеваний, для которых характерно более быстрое, бурное течение. Гипоергические формы заболевания – это те, которым свойственно вялое течение с неясными, стертыми признаками и слабо выраженными защитными реакциями.
Существуют различные проявления реактивности организма в зависимости от сезонных, видовых и других особенностей физиологической реактивности. Одним из наиболее характерных проявлений видовой реактивности является зимняя спячка животных. При этом резко угнетается жизнедеятельность организма, понижается обмен веществ. Существенно изменяется сопротивляемость животных к инфекциям и токсинам. Так, суслики, сурки, зараженные чумой, туберкулезом, столбнячным токсином и другими инфекциями, в состоянии спячки не болеют и не умирают от этих инфекций. При этом микробы задерживаются в месте заражения и сохраняются в течение всего времени спячки животного, не вызывая заболевания. В период зимней спячки резко увеличивается время заживления ран, меняется характер воспалительных реакций.
В настоящей книге будут рассмотрены отдельные аспекты физиологической реактивности развивающегося организма. Имеется в виду, что внешние воздействия одной и той же силы на группу детей вызывают неодинаковые изменения в организме. Так, иммунизация детей одного и того же возраста дифтерийным анатоксином приводит к активной выработке антител только у 20,3 % иммунизированных детей, у 52 % отмечается уменьшенная, у 27,7 % – слабая выработка антител. В этом выявляются физиологические особенности реактивности организма на одни и те же факторы среды.
Средовые факторы могут привести к возникновению адоптивных реакций, повышению резистентности организма к инфекционным заболеваниям, а в других случаях они являются «чрезвычайными раздражителями» (И.П. Павлов) или стрессовым фактором (Г. Селье). Причем в механизме адаптации организма к средовым факторам первая реакция на их воздействие есть не что иное, как стресс, как напряжение всех защитных механизмов. Г. Селье вскрыты основные механизмы ответа организма на стрессовые раздражители. При этом возникают двоякого рода реакции: один вид – реакции специфические, связанные с качеством действующего фактора, другой – неспецифические, общие при действии различных стрессовых агентов. Совокупность характерных, стереотипных реакций организма на действие раздражителей различной модальности Г. Селье обозначил как «общий адаптационный синдром». В сущности, Г. Селье рассматриваются лишь механизмы так называемой срочной адаптации к средовым факторам. По преодолении стресса начинают развиваться собственно адаптивные реакции. Л.А. Орбели и его сотрудниками была установлена существенная роль симпатического отдела вегетативной нервной системы в приспособлении организма к средовым факторам и ее адаптационно-трофическое значение. Именно через симпатическую нервную систему происходит мобилизация энергетических ресурсов – макроэргов – в механизме не только срочной, но и долгосрочной адаптации.
Г. Селье выделил 3 стадии общего адаптационного синдрома:
I стадия – реакция тревоги. Она связана с уменьшением объема вилочковой железы в ответ на стрессовые раздражители. Помимо этого, уменьшаются в размерах селезенка и лимфатические узлы. Данная реакция является следствием активации функции коры надпочечников и выброса в кровь значительного количества глюкокортикоидов.
Во II стадии, которая обозначена как стадия резистентности, происходит развитие гиперфункции коры надпочечников. При этом образование и секреция кортикостероидов существенно повышаются. В случае, когда действие стрессорного агента незначительно по своей силе или оно прекращается, вызванные им изменения постепенно нормализуются. Однако, если чрезвычайные факторы внешней среды продолжают действовать, адаптивные механизмы истощаются, что может привести к гибели особи.
Ill стадия обозначена Г. Селье как стадия истощения. Стресс не обязательно может привести к возникновению заболевания. В том случае, если стрессовое воздействие не является сильным, а адаптивные возможности организма достаточно велики, заболевание не возникает. Более того, в результате такого воздействия может увеличиться сопротивляемость организма к неблагоприятным факторам среды. Основная заслуга Г. Селье состоит в том, что он вскрыл исключительно важную роль гипофизарно-надпочечниковой системы в механизме общего адаптационного синдрома.
В многочисленных исследованиях показано, что действие средовых факторов на организм связано с возникновением срочной реакции на стрессовые раздражители. Но тогда, когда один из средовых факторов или их совокупность осуществляют длительное воздействие, в организме происходят изменения, которые приводят к так называемым долгосрочным изменениям, обусловленным перестройкой тканевого метаболизма, повышением синтеза макроэргов, нуклеиновых кислот и белков, увеличением в клетках митохондрий [Меерсон Ф. 3., 1973,1978]. Однако долгосрочные механизмы адаптации затрагивают и регулирующие звенья – как нервные, так и гуморальные.
Ниже будут рассматриваться механизмы срочной и долгосрочной адаптации развивающегося организма, направленные на увеличение его резистентности к инфекционным заболеваниям и различным средовым воздействиям.
Резистентность и адаптивные возможности развивающегося организма. Когда же возникают первые адаптивные реакции организма? Адаптация к средовым факторам, окружающим плод, начинается уже в антенатальном периоде. Так, у плода 3 – 4-х месяцев начинает формироваться ряд функциональных систем. При этом появляются двигательные реакции, дыхание, деятельность сердца, сосательный рефлекс. Плод адаптируется как к текущим особенностям окружающей среды, так и к условиям среды, с которыми организму придется встретиться сразу после рождения. В основе преадаптации, или «адаптации на будущее», лежат механизмы избирательного, ускоренного развития тех функциональных систем, которые понадобятся организму после рождения. Гетерохрония, или разновременное созревание различных функциональных систем, является первым принципом учения П.К. Анохина о системогенезе – наиболее важной закономерности развития организма. Вторым является принцип минимального обеспечения функции. В раннем возрасте потенциальные возможности адаптации обусловлены минимально обеспечиваемой функцией. Наконец, третий принцип системогенеза – консолидация компонентов функциональной системы, которые созревают в процессе развития, что и приводит к увеличению резистентности развивающегося организма [Анохин П.К., 1975].
Наиболее отличительной особенностью в раннем возрасте является большая величина относительной поверхности тела ребенка, отношение его поверхности к массе. Этим во многом определяются различия в физиологических отправлениях детей по сравнению со взрослыми. Большая относительная величина поверхности тела ребенка является фактором, который приводит к необходимости высоких энергетических трат для обеспечения постоянства температуры тела. С этим же связана необходимость поддержания высокой частоты сердечных сокращении, частоты дыхании, высокого содержания катехоламинов в крови.
Устойчивость организма на ранних этапах постнатального онтогенеза к различным факторам среды низка и обусловлена незрелостью многих функций, а потому и весьма малыми потенциальными возможностями организма для поддержания постоянства внутренней среды. В раннем возрасте еще несовершенна экстракардиальная иннервация – вагусная и симпатическая. При действии различных средовых факторов быстро утрачиваются не только вагусные, но и симпатические влияния на сердце. В раннем возрасте, несмотря на высокое содержание катехоламинов в крови, предшественников их синтеза существенно меньше, чем в более старшем возрасте.
На раннем этапе развития у детей и животных низкое содержание стероидных гормонов – глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Приведенное свидетельствует о малых потенциальных возможностях для реализации механизмов срочной и долговременной адаптации к различным факторам внешней среды организма на ранних этапах постнатального онтогенеза.
Инфекция есть процесс взаимодействия двух биологических систем – микро- и макроорганизма. Конечный результат встречи микроба-возбудителя с организмом в значительной мере определяется свойствами и особенностями макроорганизма, пораженного паразитом. От реакции организма человека или животных, направленной на поддержание постоянства внутренней среды, нарушенного в результате проникновения возбудителя инфекции, зависит активность процесса, характер и форма инфекции. Комплекс этих многообразных защитных реакций составляет часть общей реактивности организма и подчиняется основным физиологическим закономерностям. В соответствии с этим реакции организма на внедрение возбудителя могут быть нормальными, пониженными, повышенными или отсутствовать вовсе (ареактивность или анергия). Таким образом, восприимчивость или невосприимчивость (резистентность) организма к инфекции в конечном счете определяется состоянием общей реактивности. В то же время особенность реактивности есть индивидуальное качество каждого организма, которое обусловлено внутренними и внешними факторами. Одни из этих факторов препятствуют, другие способствуют возникновению инфекции [обзор: Анненкова И.Д. и др., 1982]. К числу внутренних факторов самого организма относятся следующие:
1. Генотипические особенности, характерные для данного вида индивидуума. Человек имеет естественную наследуемую невосприимчивость (видовой иммунитет) ко многим возбудителям болезней животных. С другой стороны, животные не болеют многими инфекционными болезнями человека.
2. Состояние центральной нервной системы оказывает существенное влияние на восприимчивость к инфекции. Известно, что психические расстройства, депрессивные и аффективные состояния снижают резистентность человеческого организма к инфекции.
3. Состояние эндокринной системы и гормональная регуляция играют важную роль как в возникновении, так и в последующем развитии инфекции. В последнее десятилетие доказана роль зобной железы (тимуса) в формировании невосприимчивости к инфекции (иммунитета). Роль гормонов в возникновении и развитии инфекционного процесса не однотипна. Возможно понижение и повышение устойчивости к патогенным микроорганизмам. Так, например, адренокортикотроп-ный (АКТГ) и соматотропный (СТГ) гормоны гипофизарно-адреналовой системы, подавляя или активируя воспалительные реакции, влияют на развитие в течение инфекционного процесса. На этом, в частности, основано лечебное применение кортикостероидов.
4. Реактивность организма и в связи с этим восприимчивость или, напротив, устойчивость к инфекции имеют отчетливую возрастную зависимость. На разных этапах своего развития организм обладает большей или меньшей резистентностью к определенным инфекциям. Дети до 6 месяцев устойчивы к ряду инфекций (корь, дифтерия, скарлатина, эпидемический паротит). В то же время они более восприимчивы, чем взрослые, к дизентерии, коли-инфекции, стафилококковым и стрептококковым инфекциям.
5. Возникновение инфекционного процесса и особенности его течения находятся в зависимости от характера питания и витаминного баланса. Для синтеза коферментов и антител необходимы витамины. Недостаток или отсутствие витаминов в пище приводит к нарушению продукции иммуноглобулинов. Дефицит витаминов группы В снижает устойчивость к стафилококковым и стрептококковым инфекциям. При авитаминозе часто возникают конъюнктивиты и кератиты, катары верхних дыхательных путей, синуситы, пневмонии. Дефицит витамина С также снижает устойчивость организма к ряду инфекций и интоксикаций. У больных с авитаминозом С легко возникают пневмонии, энтероколиты. Каждый введенный в организм антиген, каждая вакцина снижают запасы витамина С, поэтому несколько снижается и общая резистентность организма. Витамин С необходим для синтеза антител и для развития плазматических клеток- продуцентов антител. При авитаминозе С плазматические клетки исчезают, лимфоидная ткань атрофируется, но при введении аскорбиновой кислоты указанные нарушения исчезают. Витамин С в больших дозах инактивирует вирусы герпеса, гриппа, осповакцины. Витамин Э также повышает устойчивость организма к инфекции, особенно при условии облучения ультрафиолетовыми лучами. При дефиците витамина О у детей развивается рахит, при котором снижается фагоцитарная активность лейкоцитов. В настоящем издании проблемам питания и резистентности развивающегося организма будет посвящен специальный раздел.
6. Перенесенные заболевания, травмы снижают резистентность организма и способствуют развитию инфекции.
7. Физические и химические факторы, роль которых в условиях технического прогресса необычайно возросла, могут оказывать неблагоприятное воздействие на организм.
Термин «иммунитет» был введен для обозначения невосприимчивости или устойчивости организма к действию патогенных микроорганизмов и их токсинов. В настоящее время иммунитет рассматривается как общебиологический защитный механизм, позволяющий организму поддержать постоянство своей внутренней среды, предохраняя ее от генетически чуждого воздействия инфекционных агентов или любых веществ, обладающих свойствами антигена. Таким образом, способность организма защищаться от инфекционного агента (патогенных микроорганизмов) является лишь частным проявлением деятельности мощных защитных сил организма, обеспечивающих поддержание постоянства его внутренней среды в процессе онтогенеза. Следовательно, иммунитет-явление гомеостатического порядка и направлено также против спонтанных мутаций клеток самого организма.
Выдающийся французский ученый Луи Пастер был первым, кто начал научную разработку проблемы иммунитета и пришел к обобщению, что с помощью прививок можно предупреждать многие инфекционные болезни. Пастер назвал этот метод вакцинацией (от латинского слова vacca – корова), а прививочные препараты – вакцинами. К концу XIX века стало ясно, что можно искусственно создать иммунитет к инфекционному заболеванию. Однако за счет каких механизмов создается иммунитет, что лежит в основе естественной и приобретенной невосприимчивости, оставалось неизвестным.
Важным этапом в развитии иммунологических знаний явилось открытие в конце девяностых годов антитоксического иммунитета. В ответ на введение дифтерийного токсина в организме вырабатываются защитные вещества – антитоксины. Это открытие позволило П. Эрлиху сформулировать основы гуморальной теории иммунитета. В эти же годы выдающийся русский ученый И. И. Мечников обнаружил явление фагоцитоза и создал клеточную теорию иммунитета.
Видовой (естественный) наследственный иммунитет обусловлен совокупностью биологических особенностей, присущих тому или другому виду живых существ и приобретенных ими в процессе эволюции. Это свойство является генетическим признаком организма, передающимся по наследству от поколения к поколению. Так известно, что люди не болеют многими болезнями животных.
Приобретенный иммунитет создается в процессе индивидуальной жизни организма и не является пожизненным. Он может ослабевать или исчезать. По происхождению он делится на естественный и искусственный. Естественный иммунитет возникает самопроизвольно после перенесенной явной или скрытой инфекции, а также как материнский иммунитет у новорожденных. Искусственный иммунитет вырабатывается в результате преднамеренной иммунизации. Обе эти формы приобретенного иммунитета могут быть пассивными или активными.
Естественный пассивный (плацентарный) иммунитет возникает у детей еще до рождения. Большинство защитных антител матери проходят через плаценту и оказываются в крови ребенка к моменту рождения. Эти антитела обеспечивают защиту от инфекции в течение первых месяцев жизни ребенка. На 3-6-м месяце жизни напряженность плацентарного иммунитета снижается и появляется восприимчивость ко многим инфекционным заболеваниям. Поэтому активную иммунизацию и закаливание детей целесообразно начинать именно в этом критическом возрасте. Иммунобиологический статус организма матери в период беременности играет существенную роль в резистентности новорожденных к различным инфекциям.
Естественный активный иммунитет – такая защита организма, которая возникает в результате перенесенного заболевания, поэтому его можно называть постинфекционным. При этой форме защиты в организме происходит активация иммунной системы, развитие гуморальных и клеточных реакций, направленных на уничтожение возбудителей-бактерий, вирусов или их токсинов. В зависимости от характера патогенного агента, против которого направлены защитные реакции организма, иммунитет можно называть антибактериальным, антивирусным, антитоксическим и т. д.
Постинфекционный иммунитет может сохраняться длительное время, иногда даже в течение всей жизни (после перенесенной кори, оспы, дифтерии, краснухи и др.).
Искусственный активный иммунитет (поствакцинальный) создается в организме в результате введения вакцин. Он также может быть антибактериальным, антивирусным, антитоксическим и т. д. Продолжительность и напряженность иммунитета после введения вакцины зависит от многих факторов (антигенных и иммуногенных свойств вакцины, схемы и методов введения и т. д.). Он может сохраняться от года до нескольких лет. Наиболее стойкий иммунитет вырабатывается после введения вакцин против кори, оспы, дифтерии, полиомиелита и некоторых других инфекций. Менее стойкий, продолжительностью до 1 года, – при гриппе, кишечных инфекциях. Напряженность иммунитета определяют по концентрации (титрам) антител в сыворотке крови.
Искусственный пассивно приобретенный иммунитет возникает в результате введения в восприимчивый организм готовых антител в виде специфической иммунной сыворотки или гамма-глобулина. Этот иммунитет кратковременный, антитела выводятся из организма через 2–3 недели.
Механизм и факторы неспецифической резистентности. Для удобства изучения целесообразно условно разделить все факторы и механизмы естественной резистентности на общие, клеточные (тканевые) и гуморальные.
Среди общих механизмов, играющих важную роль в защите от инфекции, необходимо назвать следующие:
1. Характер общей реактивности организма, которая может быть нормальной, повышенной, пониженной, вплоть до полной ареактивности. Эти особенности в каждом конкретном случае по-разному влияют на восприимчивость к инфекции и развитие инфекционного процесса.
2. Воспалительная реакция, способствующая ограничению и ликвидации очага инфекции.
3. Температурная реакция, в ряде случаев инактивирующая возбудителей инфекции. Известно, например, что репродукция некоторых вирусов задерживается при температуре выше 37 °C.
4. Изменение обмена веществ и pH тканей в сторону, неблагоприятную для возбудителя.
5. Возбуждение или торможение соответствующих отделов.
6. Секреторная и экскреторная функции организма: выделение микроорганизмов с мочой, мокротой при кашле и т. д.
7. Защитное влияние нормальной микрофлоры организма.
Клеточные (тканевые) факторы и механизмы естественной резистентности обеспечивают защиту от проникновения возбудителя во внутреннюю среду и уничтожение его внутри организма. К ним относятся:
1. Кожа, которая является прочным механическим барьером, препятствующим проникновению микробов внутрь организма. Удаление микробов с поверхности кожи происходит при отторжении ороговевших слоев эпидермиса, с экскретом сальных и потовых желез. Кожа представляет собой не только механический барьер, но обладает и бактерицидными свойствами, обусловленными действием молочной и жирных кислот, ферментами, выделяемыми потовыми и сальными железами, а также содержащимся в потовых железах секреторным иммуноглобулином класса А.
2. Слизистые оболочки носоглотки, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта осуществляют более сложную функцию. Кроме механической защиты очень выражено их бактерицидное действие, которое связано с наличием в секрете особого фермента – лизоцима, секреторного иммуноглобулина А, альвеолярных макрофагов, а у слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта – еще и действием соляной кислоты, ферментов.
3. Барьерная функция лимфатического аппарата, ограничивающая распространение возбудителя из очага инфекции. У новорожденных детей в связи с функциональной слабостью лимфатического аппарата наблюдается склонность к генерализации инфекции.
4. Фагоцитоз – важнейшая клеточная защитная реакция. Клетки организма, участвующие в фагоцитозе, были названы фагоцитами. Фагоцитирующие клетки организма делятся на макрофаги и микрофаги. Макрофаги по классификации ВОЗ (1972) объединены в мононуклеарную фагоцитарную систему (МФС), куда отнесены клетки костномозгового происхождения, обладающие активной подвижностью, способностью прилипать к стеклу и интенсивно осуществлять фагоцитоз. В эту группу входят: промоноциты костного мозга, моноциты крови, макрофаги (к которым относятся гистиоциты), звездчатые ретикулоэндотелиоциты (купферовские клетки печени), свободные и фиксированные макрофаги селезенки, лимфатических узлов, серозных полостей. Процесс фагоцитоза представляется достаточно сложным и состоит из нескольких фаз. Первая фаза – это активное движение фагоцита к чужеродным частицам – хемотаксис, которое осуществляется с помощью псевдоподий, состоящих из гиалоплазмы, в ответ на возбуждение клетки чужеродными агентами (бактерии, простейшие, их продукты, токсины и т. п.). Перед началом движения в клетке отмечается усиление процессов гликолиза. Хемотаксис активизируется компонентами комплемента (СЗ, С5, Сб), а также действием лимфокинов, сериновой эстеразы, ионов кальция и магния, продуктов расщепления, коагулированных альбуминов и различных компонентов мембран клетки в воспалительном очаге. Эти факторы активируют также ферменты лизосом фагоцитов. Лизосомы – это внутриклеточные гранулы, ограниченные цитоплазматической мембраной и содержащие набор ферментов, служащих для внутриклеточного переваривания объектов фагоцитоза. Независимо от лизосомальных ферментов сами фагоцитирующие клетки выделяют наружу ряд веществ ферментной природы, таких как: глюкуронидаза, миелопероксидаза, кислая фосфатаза, которые инактивируют бактерии уже на поверхности клетки. Вторая фаза – прилипание (аттракция) фагоцитируемой частицы к поверхности фагоцита. После нее начинается третья фаза – поглощение, когда на месте соприкосновения фагоцита с чужеродной частицей образуется фагосома, окружающая объект фагоцитоза, которая втягивается затем внутрь клетки.
Микроорганизмы, находящиеся в фагосоме, погибают под действием бактерицидных веществ клетки (лизоцима, перекиси водорода), а также в результате избытка молочной кислоты и изменений pH, возникающих в фагоците в результате усиления анаэробного гликолиза (pH 6,0). После этого начинается четвертая фаза – переваривание, при которой фагосома с микробами сливается с лизосомой и образуется фаголизосома (пищеварительная вакуоль). В ней происходит расщепление фагоцитированного объекта с помощью набора лизосомальных ферментов.
Гуморальные факторы неспецифической резистентности, как показывает само название, содержатся в жидкостях организма (слезы, слюна, грудное молоко, сыворотка крови). К ним в настоящее время относят: комплемент, лизоцим, 3-лизины, систему пропердина, лейкины, плакины, гистоген, интерферон, нормальные антитела и др. Остановимся на некоторых из них.
Комплемент (от латинского слова complementum – дополнение) – это сложный по строению белок, состоящий из 11 компонентов (сывороточных глобулинов), продуцируемых макрофагами печени, селезенки, костного мозга, легких. Это дополнительный литический фактор, участвующий в разрушении чужеродных агентов. Комплемент принято обозначать буквой С, отдельные его компоненты обозначаются дополнительно арабскими цифрами (С1, С2 и т. д.). В сыворотке крови и тканевых жидкостях компоненты комплемента находятся в неактивном состоянии и не связаны друг с другом. Активация системы комплемента начинается после образования иммунного комплекса антиген – антитело. В организме комплемент обладает большим диапазоном биологического действия. Число известных реакций, протекающих с участием комплемента, непрерывно возрастает. Например, компонент СЗ обладает значительными опсонизирующими свойствами, способствуя фагоцитозу бактерий; С5 играет ведущую роль в хемотаксисе и способствует инфильтрации нейтрофилов в очаге воспаления и т. д.
Лизоцим – это фермент, вызываемый также мурамидазой, широко распространен в природе и содержится в клетках и жидкостях разнообразных организмов. Он обнаружен в относительно высоких концентрациях в яичном белке, в сыворотке крови человека, слезной жидкости, слюне, мокроте, секрете носовых полостей и т. д. Антимикробное действие лизоцима связано с его способностью расщеплять гликозифазные связи в молекуле муреина, входящего в состав клеточной стенки микроорганизмов.
β-Лизины-один из бактерицидных факторов неспецифической резистентности, играет большую роль в естественной защите организма от микробов. β-Лизины найдены в сыворотке крови человека и многих животных, их происхождение связано с тромбоцитами. Они действуют губительно на грамположительные бациллы, в частности, антракоиды.
Пропердин представляет особый белок сыворотки у теплокровных животных и человека. Его бактерицидное действие проявляется в комплексе с комплементом и ионами магния.
Лейкины – вещества, выделенные из лейкоцитов, обнаружены в сыворотке крови в незначительных количествах, однако оказывают выраженное бактерицидное действие. Аналогичные вещества были выделены из тромбоцитов и названы плакинами.
Кроме этих субстанций в крови и жидкостях организма обнаружены другие вещества, получившие название ингибиторов. Они задерживают рост и развитие микроорганизмов, главным образом вирусов. Интерферон – низкомолекулярный белок, вырабатываемый клетками тканей с целью подавления репродукции вируса внутри клетки.
Таким образом, гуморальные факторы иммунитета довольно многообразны. В организме они действуют сочетанно, оказывая бактерицидное и ингибирующее действие на различные микробы. Основные механизмы неспецифической резистентности развиваются постепенно, и показатели, характеризующие их, достигают средней нормы взрослых в разные сроки. Так, суммарная бактерицидная активность сыворотки крови у ребенка первых дней жизни очень низкая, но сравнительно быстро, к концу 2-4-й недели, достигает обычной нормы. Комплементарная активность в первые дни рождения очень низка. Однако содержание комплемента быстро увеличивается и уже на 2-4-й неделе жизни нередко достигает уровня взрослых. Содержание |3-лизинов и пропердина на ранних этапах онтогенеза также снижено, достигая средних норм взрослого к 2–3 годам. У новорожденных отмечается низкое содержание лизоцима и нормальных антител, которые в основном являются материнскими и поступают в организм ребенка трансплацентарно. Таким образом, можно заключить, что у детей раннего возраста активность гуморальных факторов защиты понижена.
Развитие клеточных механизмов защиты также имеет возрастные особенности. Фагоцитарная реакция у новорожденных детей слабая. Она характеризуется инертностью фазы захвата, которая тем более растянута, чем меньше ребенок. Так, скорость поглощения лейкоцитами бактерий у детей первых 6-и месяцев жизни в несколько раз меньше, чем у взрослых. Завершенность фагоцитоза менее выражена. Этому способствует и слабая опсонизирующая активность сыворотки крови. Эмбрионы млекопитающих и человека имеют низкую чувствительность (толерантность) к чужеродным веществам, токсинам бактерий. Исключение составляет стафилококковый токсин, к которому очень высокочувствительны новорожденные дети. Отчасти с этими особенностями связано ослабление воспалительной реакции, которая либо совсем не возникает, либо выражена очень слабо.
Иммунологическая реактивность организма. Антигены. Известны следующие основные формы реакций организма, из которых складывается иммунологическая реактивность – это продукция антител, гиперчувствительность немедленного типа, гиперчувствительность замедленного типа, иммунологическая память и иммунологическая толерантность.
Пусковым моментом, включающим систему иммунологических реакций, является встреча организма с веществом антигенной природы – антигеном.
Антигенами по отношению к данному организму являются все те вещества, которые несут признаки генетически чужеродной информации и при введении в организм вызывают развитие специфических иммунологических реакций.
Для организма человека в высшей степени чужеродными являются биохимические продукты микробов и вирусов. Необходимым условием антигенности является макромолекулярность. Как правило, вещества с молекулярной массой меньше 3 000 не являются антигенами. Чем крупнее молекулы, тем сильнее, при прочих равных условиях, антигенные свойства вещества.
Антитела. Основу иммунологической реактивности составляет сложный комплекс иммунологических реакций организма, которые до известной степени условно принято делить на реакции клеточные и гуморальные. Как говорят сами термины, в основе клеточных реакций лежит активное реагирование иммунокомпетентных клеток в ответ на антигенное раздражение. К гуморальным реакциям относятся те, в которых основным фактором служат антитела, циркулирующие в жидких средах организма. Согласно определению специального комитета ВОЗ, к антителам относятся белки животного происхождения, образуемые в организме позвоночных клетками лимфоидных органов при введении антигенов и обладающие способностью вступать с ними в специфическую связь.
В 1930 г. было установлено, что антитела представляют собой у-глобулины, по своим свойствам идентичные другим глобулинам, но отличающиеся от них способностью специфически соединяться с соответствующим антигеном. В настоящее время антитела принято называть иммуноглобулинами (Ig). Известно 5 классов иммуноглобулинов – IgM, IgG, IgA, IgE, IgD с молекулярной массой от 150000 до 900000.
Как в филогенетическом, так и в онтогенетическом отношении наиболее ранней и менее специализированной формой антител является IgM. У плода и новорожденных синтезируются преимущественно IgM; кроме того, первичный иммунный ответ также начинается с синтеза иммуноглобулинов этого класса. Это наиболее крупномолекулярный глобулин с моллекулярной массой 900000.
Благодаря своей макромолекулярности этот глобулин не проходит через плаценту. Общее количество IgM в сыворотке крови здоровых людей составляем 5-10 % от всех иммуноглобулинов. Содержание IgM значительно повышено у новорожденных детей, перенесших внутриутробно инфекцию.
IgG является основным классом иммуноглобулинов и составляет 70 % всех иммуноглобулинов сыворотки крови. Это «стандартное» антитело млекопитающих, молекулярная масса его 150000, имеет два центра связывания. В более значительных количествах синтезируется на вторичный антигенный стимул, связывает уже не только корпускулярные, но и растворимые антигены, например, экзотоксины микробов. Связывающая способность молекул этого иммуноглобулина в тысячи раз сильнее, чем у IgM. Он легко проникает через плаценту, участвуя в иммунологической защите плода и новорожденного. Иммуноглобулины G обладают способностью нейтрализовать многие вирусы, бактерии, токсины, оказывают опсонизирующее действие на бактерии. Важной особенностью их является более выраженная, чем у IgM, способность соединяться гаптенами и полугаптенами, что обеспечивает более высокую специфичность соединения антигена с антителом.
IgA составляет 15–20 % от всех глобулинов. Молекулярная масса -170000 или 340000, в зависимости от вида молекулы. Имеется два вида молекул IgA: сывороточный иммуноглобулин является мономером, молекула которого напоминает IgA; секреторный глобулин представляет собой полимерную молекулу, как бы удвоенный сывороточный IgA. Он отличается от сывороточного иммуноглобулина. Продуцируется плазматическими клетками слизистых оболочек верхних дыхательных путей, мочеполового и желудочно-кишечного тракта. Содержит особый секреторный или транспортный компонент (S или Т), который синтезируется эпителиальными клетками слизистых желез и присоединяется к молекуле IgA в момент ее прохождения через эпителиальные клетки слизистых. Этот компонент обеспечивает проникновение IgA через слизистые оболочки. Он обнаруживается в свободном состоянии в кишечном содержимом, слюне, секрете дыхательных путей и мочеполового тракта. Секреторный IgA оказывает антивирусное и антибактериальное действие на патогенную флору слизистых оболочек. Особенно велика его защитная роль в материнском молоке. Поступая с молоком матери в желудочно-кишечный тракт ребенка, он защищает слизистую оболочку от проникновения патогенных микроорганизмов. Содержание этого глобулина возрастает у кормящих женщин более чем в 5 раз. Устойчивость слизистых оболочек к инфекции во многом определяется содержанием IgA в секретах слизистых оболочек. У лиц со сниженным содержанием IgA наблюдаются частые простудные заболевания.
IgE – белок с молекулярной массой 200000, содержится в сыворотке крови в незначительных количествах (менее 1 % от всех иммуноглобулинов). Обладает способностью быстро фиксироваться тканями человека, особенно клетками кожи и слизистых оболочек. В больших количествах обнаруживается у лиц, страдающих аллергиями. При этом антитела класса IgE вырабатываются против веществ со слабыми антигенными свойствами, к которым у нормально реагирующих людей антитела не образуются. Эти антитела называются реагинами. В отличие от других антител они не преципитируют специфический антиген, не связывают комплемент, не проходя через плаценту.
IgD имеют молекулярную массу около 200000. Присутствуют в сыворотке крови в очень незначительных количествах, не превышающих 1 % по отношению ко всем остальным иммуноглобулинам. Их роль в организме недостаточна выяснена.
Синтез иммуноглобулинов в организме осуществляется иммунокомпетентными клетками лимфоцитарного ряда, которые трансформируются в плазматические клетки. Это высокоспециализированные клеточные элементы, структура которых обеспечивает выполнение их главной функции – синтеза большого количества белка. В секунду клетка может продуцировать 1000–1500 молекул антител.
Нарушения продукции антител могут быть врожденными и приобретенными. В первом случае мы имеем дело с генетически обусловленной врожденной агаммаглобулинемией, которая характеризуется резко пониженным содержанием иммуноглобулинов или их отсутствием. Приобретенная агаммаглобулинемия возникает в результате повреждения какого-либо из звеньев иммунной системы, ответственной за продукцию антител. Это может быть результатом тяжелой болезни, воздействия экстремальных факторов и т. д.
Клеточные основы иммунитета. К центральным органам иммунной системы организма относятся: вилочковая железа (тимус), фабрициева сумка у птиц и ее аналоги у человека, которые до настоящего времени точно не установлены. Предполагают, что функцию этого органа у млекопитающих и человека выполняет костный мозг или пейеровы бляшки стенок тонкого кишечника. Периферические органы иммунной системы включают лимфатические узлы, селезенку и кровь. Основным субстратом иммунной системы является лимфоидная ткань, общая масса которой в организме составляет 1,5–2 кг. Число лимфоидных клеток достигает 1012, они диффузно распространены по всему организму и постоянно рециркулируют.
В центральных лимфоидных органах лимфоциты приобретают иммунологическую компетентность, т. е. способность отвечать специфической реакцией гуморального и клеточного типа на антигенное воздействие. Иммунологически компетентная клетка (иммуноцит) является основным элементом, осуществляющим иммунологические функции по всему организму, в особенности на территории периферических органов иммунной системы. После первичного антигенного стимула иммуноциты приобретают специфическую направленность против антигена, индуцировавшего их специализацию. Они становятся клетками-предшественниками антителообразующих (плазматических) клеток, обеспечивающих гуморальный ответ; с другой стороны, создают клон сенсибилизированных лимфоцитов, ответственных за развитие иммуноклеточных реакций, к которым относятся: гиперчувствительность замедленного типа, трансплантационный иммунитет, иммунологическая толерантность и иммунологическая память. Постоянный обмен такими клетками между различными лимфоидными органами обеспечивает взаимодействие всех элементов иммунной системы как единого целого.
Начало новому представлению о функционировании центральных и периферических лимфоидных органов как единой системы положило открытие популяций Т- и В-лимфоцитов.
Лимфоидные клетки являются основными действующими (эффекторными) клетками иммунной системы. Они происходят из стволовых клеток костного мозга, которые, поступая в циркуляцию, могут попадать либо в тимус, либо в другие органы иммунной системы (аналогичные бурсе Фабриция птиц). Если стволовые клетки являются популяцией неспециализированных клеток, то после пребывания в тимусе или органах бурсы они приобретают отчетливую специализацию. Известно, что в тимусе под влиянием гормона тимозина лимфоциты «обучаются» реагировать на чужеродные антигены и сохранять нечувствительность (толерантность) к собственным антигенам.
Среди популяций Т-клеток различают три субпопуляции: Т-клетки-хелперы, Т-клетки-киллеры, Т-клетки-супрессоры. Т-хелперы обеспечивают совместно с макрофагами трансформацию В-лимфоцитов в плазматические клетки – антитело- редуценты. Т-супрессоры выполняют противоположную роль: блокируют действие Т-хелперов, тормозят антителогенез, обеспечивают развитие толерантности. Т-клетки-киллеры принимают участие в реакциях клеточного типа и вызывают в результате присущих им цитотоксических свойств разрушение клеток-мишеней, т. е. клеток, несущих антиген, к которому сенсибилизированы Т-киллеры. По длительности существования в организме лимфоциты делят популяцию короткоживущих Т-клеток (сохраняются в организме несколько дней) и долгоживущих ^-клеток (существуют месяцы и годы). Гетерогенность популяций Т-клеток объясняет разнообразие и сложность их функций в организме.
Т-клетки ответственны за иммунологическое распознавание, трансплантационный иммунитет, гиперчувствительность замедленного типа, клеточную резистентность к инфекциям, за взаимодействие Т- и В-лимфоцитов при гуморальном иммунном ответе и за регуляцию его уровня.
В-лимфоциты возникают из стволовых клеток костного мозга. Проходят «обучение» в органах-аналогах бурсы Фабриция. Мигрируя в периферические лимфоидные органы, они выполняют там функцию предшественников клеток-антител продуцентов.
Возрастные особенности иммуногенеза. Уже у 5-месячного человеческого плода появляются гетерогенные популяции Т- и В-лимфоцитов и фагоцитирующих клеток, начинается синтез компонентов комплемента, т. е. налицо основные факторы, необходимые для полноценного иммунного ответа. В то же время установлено, что иммунологическая реактивность у плода и новорожденного является пониженной. Имеется несколько причин, которые не позволяют организму плода и новорожденного создавать полноценный иммунный ответ. Прежде всего, – это пониженное содержание лимфоцитов в лимфатических узлах, пейеровых бляшках, селезенке, т. е. клеток, являющихся предшественниками иммунологически компетентных лимфоцитов. Незрелой является макрофагальная система, хотя имеется некоторое количество макрофагов, но их способность перерабатывать антиген недостаточна из-за несовершенства лизосомного аппарата клеток. У новорожденных низкий уровень нормальных антител и опсонинов, способствующих фагоцитозу. К моменту рождения ребенка еще не завершилось формирование системы распознавания и ответа на чужеродные антигены. Только после рождения лимфоидная ткань получает мощный стимул к своему развитию. На организм начинает воздействовать поток антигенной стимуляции, исходящей из желудочно-кишечного тракта, заселяемого микрофлорой уже в первые часы после рождения. Однако развитие и становление иммунной системы в онтогенезе есть не только следствие внешних антигенных воздействий, но и результат осуществления генетически детерминированной программы развития организма. При этом постоянная смена состава антигенов, как результат появления в процессе созревания эмбриона и плода антигенно различающихся белков макромолекул и клеточных поколений, сама по себе является уже мощным фактором для стимуляции иммунокомпетентных клеток.
Становление гуморального иммунитета у эмбриона и плода происходит параллельно с развитием клеточных иммунных реакций. Лимфоциты В, несущие цепочки иммуноглобулинов на поверхности клеточных мембран, появляются на 10-11-й неделе развития эмбриона. Однако способность к образованию плазматических клеток и продукция ими антител в ответ на внутриутробное инфицирование отмечается у человеческого плода с 20-й недели беременности. Но в то же время способность к синтезу антител еще не означает, что плод в состоянии обеспечить самостоятельно гуморальную защиту против инфекции, так как иммунный ответ плода отличается от подобных реакций у взрослого. Известно, например, что врожденные вирусные инфекции характеризуются тенденцией к персистированию возбудителя даже в присутствии антител. Детальные исследования с применением современных методов позволили установить, что плод человека получает антитела от матери только через плаценту до рождения. При этом плацентарный барьер проницаем исключительно для антител, относящихся к классу иммуноглобулинов G. Антитела, представленные иммуноглобулинами А и М, не проникают через плаценту. Считают, что этот естественный дефицит компенсируется иммуноглобулинами материнского молока. В молозиве и грудном молоке содержатся иммуноглобулины всех основных классов (A, G), способные нейтрализовать действие вирусов, бактерий и токсинов. Секреторный IgA образуется непосредственно в грудной железе из 2-х молекул сывороточного IgA. Не случайно в крови кормящих женщин его содержание возрастает в 5 раз.
Антитела материнского молока проявляют свои защитные функции на поверхности слизистой оболочки кишечника, создавая защитный барьер против многих микробов и вирусов. Кроме того, установлено, что в кишечнике детей, находящихся на грудном вскармливании, преобладает бифидум-флора, обусловливающая защиту против патогенных энтеробактерий, в частности, шигелл. При искусственном вскармливании такого преобладания бифидобактерий не наблюдается.
В грудном молоке содержится также неспецифический микробный фактор – лизоцим, оказывающий выраженное бактериологическое действие по отношению к энтеробактериям и неположительной флоре. В больших концентрациях он обнаружен в испражнениях детей, находящихся только на грудном вскармливании. В грудном молоке содержится комплемент, а также большое количество клеток, обладающих выраженной иммунологической активностью (лимфоциты, макрофаги). Вот почему ребенок должен находиться на грудном вскармливании с первых минут после рождения. Это является и важным фактором нормального развития, и предупреждения инфекционных, в том числе «простудных», заболеваний.