Плацебо – это призраки, населяющие наш дом биомедицинской объективности, это порождения тьмы, это обличители парадоксов и разногласий в созданных нами определениях того, что именно в лечении является действенным и реальным.
Историк медицины
В конце 50-х годов ХХ века пациент, которого психолог Бруно Клопфер называл «мистер Райт», умирал от прогрессирующего рака лимфатических узлов в больнице Лонг-Бич, Калифорния. В том, что он умирает, не было ни малейших сомнений: опухолевые образования размером с апельсин быстро росли у него на шее, в паху, в области груди и живота. Его селезенка и печень были чудовищно увеличены, раз в два дня из его груди приходилось откачивать от одного до почти двух литров жидкости, чтобы он сохранял возможность дышать. По прогнозам лечащих врачей, ему оставалось жить не больше двух недель[26].
Однако мистер Райт не собирался умирать. Когда он узнал, что его лечащий врач, доктор Филип Уэст, участвует в тестировании нового препарата против рака, он возгорелся надеждой. Этот новый препарат, кребиоцен, поначалу казался чрезвычайно эффективным. Пациент уговорил доктора Уэста назначить ему эту революционную новинку. Тронутый отчаянием пациента и зная, что тот безнадежен, Уэст согласился.
Доктор Уэст сделал мистеру Райту инъекцию кребиоцена в пятницу днем. А в следующий понедельник врач с изумлением обнаружил, что его «умирающий» пациент разгуливает по отделению и перешучивается с медсестрами. Мистер Райт не просто выглядел так, будто ему лучше, – ему вправду полегчало. За выходные его опухоли начали таять, как снежки на раскаленной печи. Еще десять дней лечения экспериментальным препаратом – и практически все симптомы его заболевания исчезли. Казалось, кребиоцен одержал триумфальную победу, мистера Райта выписали из больницы, он вернулся к привычному образу жизни и, по всей видимости, исцелился.
Но через два месяца мистер Райт раскрыл газету и прочел статью, от которой мгновенно пал духом. Согласно предварительным отчетам, исследователи обнаружили, что кребиоцен не является эффективным в лечении рака. И, несмотря на предшествующее выздоровление, у мистера Райта сразу же начался рецидив, и опухоли появились снова.
Потрясенный таким поворотом событий, доктор Уэст в отчаянии прибег к последнему средству – обману. Убедительным и авторитетным тоном он объяснил пациенту, что газеты ошиблись и что кребиоцен – мощное средство против рака. Он объяснил мистеру Райту: его рецидив – следствие того, что назначенный ему препарат был из партии, испорченной во время хранения в аптеке, однако в больницу только что поступила новая – «суперочищенная, двойной концентрации», исцеляющее воздействие которой в два раза выше. Поверив ему, мистер Райт охотно согласился еще раз пройти курс лечения.
Исполненный надежды и веры, мистер Райт смотрел, как ему делают инъекции свежей дистиллированной воды – и верил, что это и есть чудодейственный кребиоцен. Эффект оказался таким же поразительным, как при первом введении препарата. Скопления опухолей опять рассосались, жидкость в груди исчезла, через несколько дней мистер Райт покинул больницу без каких-либо симптомов, полностью излечившимся.
В этом счастливом состоянии он пребывал еще несколько месяцев, до тех пор, пока не прочитал в газете отчет о финальном вердикте Американской медицинской ассоциации. В отчете подтверждались ранние предположения: кребиоцен совершенно неэффективен и бесполезен для лечения рака. Через несколько дней после прочтения этой статьи мистер Райт снова поступил в больницу в крайне тяжелом состоянии. Два дня спустя он умер.
Несколько лет назад журнал New Scientist опубликовал статью под заголовком «13 вещей, которые просто уму непостижимы»[27]:в ней перечислялся ряд научных аномалий, явлений, которые попросту не имели смысла с точки зрения общеизвестных знаний. Эффект плацебо, наша способность к самоисцелению или облегчению боли просто в результате веры в эффективность лечения независимо от того, «реально» оно или нет, значился в этом списке под первым номером. Как в случае с мистером Райтом, по-видимому, чем тверже мы верим в конкретное лечение – будь то таблетка-пустышка, инъекция соленой воды, проклятие шамана или официально одобренный Управлением по санитарному надзору (FDA) медикамент, – тем выше вероятность, что лечение подействует.
Некоторые материалистически настроенные ученые считают эффект плацебо аномалией и пытаются оспаривать его существование. К примеру, датские исследователи Асбьёрн Робьяртссон и Питер Гёцше обнаружили некоторые изъяны в более давних исследованиях, где фигурировало применение плацебо. На основании этой информации они выдвинули утверждение: есть лишь незначительные свидетельства тому, что подобное лечение дает реальный продолжительный эффект, отличный от нормального течения болезни[28].
Но действительно ли эффект плацебо – аномалия? Масса исследований, в том числе моих собственных, недвусмысленно указывает на то, что ментальные состояния, такие как убеждения и ожидания, могут быть чрезвычайно мощными[29]. Эффект плацебо и его злой двойник, эффект ноцебо, – то есть неприятные и даже опасные для жизни симптомы, способные возникнуть после применения псевдолечения, – известны на протяжении веков, и подавляющее большинство врачей в наши дни воспринимает их как бесспорное явление.
Сила разума – не миф, не самообман и не колдовство, хотя все перечисленное, по-видимому, может быть по-настоящему полезным для стимуляции исцеления. Эффект плацебо, даже такой поразительный, как исчезновение опухолей за одну ночь, выглядит аномалией, только если исходить из предположения, что «разум» – это иллюзия, порожденная работой мозга. Однако наука с полной определенностью свидетельствует о противоположном.
«Плацебо» – латинское выражение, означающее дословно «я понравлюсь». В Библии оно появилось вследствие того, что святой Иероним неверно перевел первое слово девятого стиха Псалма 114. Вместо того, чтобы перевести с иврита «буду ходить пред лицем Господним на земле живых», он написал «placebo Domino in regione vivorum» («буду угождать Господу на земле живых»)[30]. Кстати говоря, первыми «плацебо» были люди, а не таблетки. В Средние века, когда профессиональные плакальщики, получавшие плату, ждали начала молитвы об усопших на вечерне, они часто читали девятый стих Псалма 114 и в итоге получили прозвище «плацебо» в знак их неискреннего плача.
Плацебо-контроль – применение имитации действий, призванных отличить воздействие воображения от реальности – начали вводить в Европе в XVI веке в попытках прогрессивных католиков дискредитировать экзорцизм. Людям, якобы одержимым силами зла, давали ненастоящие святые предметы. Если человек откликался судорожными корчами, наблюдатели делали вывод, что его одержимость была лишь игрой воображения[31].
В конце XVIII века слово «плацебо» использовалось в контексте медицины так же широко, как сейчас: им называли безвредное лечение, направленное на поддержку процесса исцеления. До 50-х годов XIX века врачи не располагали эффективными методами лечения заболеваний, и плацебо было основным средством, которое им приходилось предлагать пациентам. Врачи обнаружили, что зачастую пациентам было достаточно верить в лечение, даже если сами врачи в него не верили.
Подобно многим другим скачкам в познании, место эффекта плацебо в науке было определено благодаря открытию, сделанному практически на поле боя. Ближе к концу Второй мировой войны одна медсестра ассистировала американскому анестезиологу Генри Бичеру в военно-полевом госпитале, расположенном на юге Италии. Однажды из-за тяжелых потерь в госпитале иссякли запасы морфия. Это случилось в самое неподходящее время: Бичеру предстояло оказывать помощь тяжелораненому солдату, которому требовалась срочная операция. Медсестра быстро сообразила, как поступить. В шприце у нее была лишь соленая вода, но она объяснила солдату, что сейчас сделает ему укол сильнодействующего обезболивающего препарата. К изумлению Бичера, после псевдоинъекции состояние солдата быстро стабилизировалось и он, по-видимому, не страдал от острой боли во время последовавшей операции.
После войны Бичер вернулся к своей работе в Гарварде, но увиденное не забыл. В 1955 году он опубликовал статью под заголовком «Могущественное плацебо» в журнале Journal of the American Medical Association (JAMA)[32]. В статье он рассказал о том, как эффект плацебо исказил результаты нескольких фармакологических испытаний, вызвав улучшения, которые по ошибке приписали тестируемым препаратам. Далее автор статьи заявлял, что примерно 35 % пациентов положительно реагируют на лечение с помощью плацебо, и утверждал, что добровольцы, получавшие во время испытаний реальное лечение, были подвержены воздействию эффекта плацебо. Поскольку сам акт приема лекарства, по-видимому, обладал неким терапевтическим действием, Бичер предложил при подсчетах истинной эффективности препарата вычитать улучшения в контрольной плацебо-группе из выявленного общего терапевтического эффекта препарата.
В 1962 году, после публикации авторитетной статьи Бичера, Конгресс США потребовал, чтобы в испытания препаратов включали контрольные плацебо-группы. Добровольцев предстояло распределять в произвольном порядке в группу получения либо испытываемого препарата, либо таблеток-пустышек, и ни исследователь, ни пациент не должны были знать, что именно и кто получает, пока не закончится испытание. Предложенное Бичером двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое испытание было возведено на пьедестал как эталон для зарождающейся фармацевтической индустрии. Сегодня этот эталон занимает прочные позиции: новый медикамент должен одержать верх над плацебо по меньшей мере в двух достоверных испытаниях, чтобы завоевать одобрение Управления по санитарному надзору (FDA).
Однако Бичер способствовал преувеличению значимости эффекта плацебо, не сделав различия между реакцией на плацебо и другими факторами, искажающими результаты, например – случайными флуктуациями симптомов и спонтанной ремиссией[33]. Мало того, в большинстве ранних исследований, упомянутых Бичером в статье, не фигурировала контрольная группа, не получавшая лечения. В отсутствие такой группы невозможно исключить вероятность того, что улучшение, показанное участниками плацебо-группы, произошло бы в любом случае, даже если бы они не получали никакого плацебо[34].
С 90-х годов ХХ века в ходе ряда исследований изучался эффект плацебо с применением объективных физиологических измерений и участием групп, не получавших лечения. В целом результаты этих исследований показали, что убежденность, которую вызывает некое сильнодействующее лечение или вера во врача, будь то специалист, обучавшийся по методикам западной медицины, мастер акупунктуры или традиционный знахарь-целитель, по-видимому, мобилизует мощные внутренние механизмы самоисцеления[35].
Вера, разумеется, имеет специфику в зависимости от конкретной культуры. Если вы американец, верящий в силу западной медицины, тогда символом эффективного излечения для вас могут быть шприц для подкожных инъекций, капсула с полосками или хитроумное устройство с рядом кнопок. А представитель живущего в труднодоступном районе туземного племени, возможно, сочтет более эффективным пережевывание какого-либо растения, собранного при полной луне[36]. Но каким бы ни было это лечение, может наблюдаться купирование симптомов, потому что все, что повышает веру в конкретное лечение, усиливает способность этого лечения вызывать реакцию плацебо.
Под «всем» я подразумеваю действительно все что угодно. Ментальные процессы и социальные контексты, содействующие вере и надежде, позитивные ожидания и чувства, мотивация, предчувствие улучшения, видимо, тоже влияют на наш мозг, на наше тело и на наше поведение. В какой-то степени забота и внимание со стороны врача по отношению к пациенту может внести свой вклад в вызов реакции плацебо.
Есть такое чувство, что в клинических испытаниях на победу препарата над плацебо влияет географическое положение. К примеру, когда тестировался антидепрессант прозак, в США показанные им результаты были лучше, чем в Западной Европе и Южной Африке. Наряду с этим Дэниел Моэрман, профессор медицинской антропологии Университета Мичигана в Дирборне, обнаружил у немцев низкую плацебо-реакцию при гипертензии – заболевании, лечением которого недостаточно занимались в Германии. Но в испытаниях препаратов для лечения язвы желудка реакция была заметной[37]. И более того, физические свойства таблеток – размер, цвет, форма, даже цена, – влияют на эффект, который они оказывают на организм[38].
Большинство детей еще в раннем возрасте узнают, что если упал и ободрал коленку, мама «поцелует ее, и станет не так больно». В конце 80-х годов ХХ века провели одно очень интересное исследование – того, как ослабевает боль, если верить в эффективность псевдолечения. В нем принимали участие пациенты, перенесшие удаление зуба[39].
После удаления зубов, чтобы снизить послеоперационные боли и воспаление, а также ускорить заживление, часто применяют ультразвук. В этом эксперименте пациентов разделили на группы, и в течение четырех-шести часов после операции одни не получали никакого лечения, других лечили ультразвуком, а третьих – псевдоультразвуком. Исследование проводилось двойным слепым методом, поэтому ни исследователи, ни пациенты не могли распознать, излучает ли прибор звуковые волны, ведь для человеческого слуха ультразвук неразличим. Исследователи провели оценку отечности лица через сутки после операции; пациентов просили оценить уровень болезненности по шкале от «нет боли» до «невыносимая боль». Результаты оказались весьма примечательны.
Группы, которые лечили с помощью ультразвукового прибора (как включенного, так и выключенного), сообщали о значительном снижении болей по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечения. Примечательно, что пациенты, которых лечили с помощью выключенного прибора, сообщали о том же уровне снижения боли, что и те, которые получали надлежащее лечение ультразвуком. Более того, отечность значительно снизилась у тех, кто получал псевдоультразвук, – по сравнению с контрольной группой, которую не лечили. Благодаря таким исследованиям ученые теперь довольно отчетливо представляют, как плацебо успокаивает боль. Первое двойное слепое исследование для изучения именно этого вопроса было проведено Джоном Ливайном и его коллегами в 1978 году[40]. Эти исследователи давали плацебо в качестве обезболивающего сорока пациентам после стоматологической операции. Пациенты сообщали о том, что боль стала меньше. Через час семнадцати произвольно выбранным пациентам дали еще одно плацебо, а другим 23 пациентам назначили налоксон – препарат, блокирующий эндорфины (вещества, которые вырабатываются мозгом и снижают боль, по химической структуре близкие к морфию). Как ни странно, пациенты, получившие налоксон, заявили, что им гораздо больнее, чем те, которым дали второе плацебо. Что же произошло?
Ливайн и его коллеги предположили, что налоксон предотвращал реакцию на плацебо, блокируя рецепторы морфия в мозге, и что выработка эндорфинов является механизмом, с помощью которого плацебо снижает боль. После публикации результатов этого новаторского исследования стало нарастать количество свидетельств тому, что облегчение боли с помощью плацебо в немалой степени зависит от его способности активизировать природные обезболивающие вещества мозга.
Недавнее визуализационное исследование мозга, которое провели нейробиолог Джон-Кар Зубьета и его коллеги в Университете Мичигана в Анн-Арбор, привлекло внимание СМИ и предоставило дополнительные свидетельства тому, что в плацебо-анальгезии участвуют естественные обезболивающие[41]. Исследователи воспользовались позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ) – методом радионуклидного сканирования, который дает трехмерное изображение активности зон мозга, – для того, чтобы оценить действие естественных обезболивающих во время затяжных мышечных болей, вызванных у молодых здоровых мужчин инъекциями соленой воды в челюсть. Во время одного из сеансов сканирования методом ПЭТ исследователи дали добровольцам плацебо – инъекцию соленой воды, – но сказали, что участники получают медикамент, обладающий свойствами обезболивающего. Участники сообщили о снижении интенсивности боли. Сканы ПЭТ показали, что инъекция соленой воды – по сравнению с ее отсутствием – усиливала активность участков мозга, подавляющих боль с помощью действия естественных обезболивающих.
По-видимому, естественные обезболивающие мозга – не единственный фактор, участвующий в плацебо-реакции. В 2001 году группа ученых из Университета Британской Колумбии в Ванкувере сделала открытие, которое вновь подтвердило предположение о причастности различных процессов, проходящих в организме, к разным типам реакций на плацебо. Эти ученые выявили мозговой механизм, ассоциирующийся с эффектом плацебо при болезни Паркинсона – дегенеративном неврологическом заболевании, характеризующемся мышечной ригидностью, тремором и замедленными движениями[42].
Основную проблему при болезни Паркинсона представляет снижение выработки нейромедиатора дофамина (допамина) в мозговых структурах, называемых базальными ганглиями. Ученые просканировали методом ПЭТ мозг шести пациентов с болезнью Паркинсона, чтобы сравнить реакцию на апоморфин (препарат, активизирующий дофамин) и на соленую воду. И апоморфин, и соленую воду применяли двойным слепым методом. По сравнению с теми, кто не получал лечения, у пациентов, от которых ожидали улучшения двигательной активности, вызванного плацебо, наблюдалось как значительное улучшение движений, так и усиление дофаминовой активности в базальных ганглиях. Поразительно то, что количество дофамина, активизированное в реакции на инъекцию плацебо, было сравнимо с ним же, только активизированным терапевтической дозой апоморфина, которую получали пациенты.
Плацебо может оказать влияние и на язву желудка. Антрополог Дэниел Моэрман и его коллеги применили метаанализ[43] – статистический подход, сочетающий результаты нескольких исследований для уточнения конкретных гипотез, – и объединили итоги71 контролируемого испытания препаратов для лечения язвы желудка. Во всех этих исследованиях использовался эндоскоп, инструмент толщиной с карандаш, применяемый для обследования полых органов изнутри: с его помощью выясняли, действительно ли зажили язвы. Моэрман и его коллеги сравнивали исследования, в которых пациенты получали по два плацебо в сутки, с теми, когда пациенты получали по четыре плацебо в сутки. Процент пациентов, у которых наблюдалось заживление, во второй группе был значительно выше, чем в первой.
Эмоциональные расстройства – также подходящие кандидатуры на изучение эффекта плацебо. В одном исследовании группа ученых из Университета Ньюкасла в Великобритании изучала влияние цвета таблетки при лечении тревожных расстройств[44]. Сорок восемь пациентов, у которых были диагностированы тревожные расстройства, разделили на три группы. Всем пациентам давали легкие транквилизаторы в форме таблеток, но для каждой группы они были окрашены в разные цвета – красный, желтый или зеленый. На вторую и третью недели цвета меняли между группами, так что в конечном итоге каждая группа пациентов получала таблетки всех трех цветов. Результаты показали, что цвет таблеток оказывает некоторое влияние на действие медикамента. Точнее, зеленые таблетки наиболее эффективно снижали тревожность, а желтые были наименее эффективными, хотя все они содержали равное количество транквилизатора.
Кроме того, метаанализ убедительно продемонстрировал, что эффект плацебо играет важную роль в клинических испытаниях, имеющих отношение к таким аффективным расстройствам, как большое депрессивное расстройство. В 1998 году психологи Ирвинг Кирш и Гай Сапирстейн изучили данные для более чем 2000 пациентов с депрессией, которым в произвольном порядке назначили либо антидепрессанты, либо плацебо в ходе 19 двойных слепых клинических исследований. Кирш и Сапирстайн обнаружили, что 75 % терапевтических результатов пришлось на долю эффекта плацебо – то есть неактивные плацебо вызывали улучшение, которое составило 75 % эффекта активных препаратов[45].
Очевидно, что эффект плацебо играет ключевую роль в лечении таблетками или инъекциями. Однако появляется все больше доказательств тому, что этот эффект действует и при хирургическом вмешательстве. И плацебо-операции (или псевдооперации) завораживают: они дают увидеть в действии власть разума над телом.
В 1939 году итальянский хирург Давид Фиески ввел новую методику лечения стенокардии – боли в груди ввиду недостаточного поступления крови и кислорода к сердечной мышце, обычно в связи с обструкцией коронарных артерий. Предвидя, что увеличение притока крови к сердцу уменьшит боль у пациентов, Фиески делал короткие разрезы на груди и перекрывал две внутренних грудных артерии, чтобы сердцу доставалось больше крови и кислорода. Результаты были поразительными: у трех четвертей пациентов наблюдалось улучшение, у одной четверти – излечение. Ввиду этого успеха методика стала стандартной для лечения стенокардии на последующие двадцать лет.
В 1959 году американский хирург Леонард Кобб засомневался в эффективности метода Фиески и решил подвергнуть его проверке. Восьми пациентам одной группы он провел стандартную процедуру Фиески, а девяти пациентам второй группы сделал разрезы и этим ограничился: в итоге пациенты считали, что перенесли настоящую операцию. Схожие улучшения отмечались в обеих группах. Это исследование, побудившее хирургов отказаться от процедуры Фиески, ознаменовало момент, начиная с которого документировался эффект плацебо в хирургии[46].
Хирургические испытания важны: благодаря им удается выяснить, что некая хирургическая процедура не лучше процедуры-плацебо – и эти испытания избавляют тысячи пациентов от ненужной операции и послеоперационных болей.
В 90-х годах ХХ века хирург Дж. Брюс Мосли из медицинского колледжа Бэйлора в Хьюстоне провел небольшое испытание плацебо-операции артроскопии – хирургической процедуры, призванной излечить повреждения внутри сустава при остеоартрите колена (заболевании суставов, которое вызывает износ хрящевой ткани между костями)[47]. Мосли привлек к участию в испытании десять пациентов. Двоим провели стандартную операцию, троим – артроскопический лаваж: процедуру, при которой поврежденная хрящевая ткань вымывается из здоровой без выскабливания, и пяти – короткий разрез без лаважа и выскабливания. Пациенты и ученые, проводившие испытания, были распределены по группам вслепую. Мосли не сообщал пациентам, какая операция им будет проведена – настоящая или плацебо.
Все пациенты сообщили о значительном снижении болей. Пациенты из группы плацебо смогли после псевдооперации ходить и играть в баскетбол. Это просто поразительно, тем более что некоторые из них до плацебо-вмешательства ходили только с помощью трости.
Изумленный результатами, Мосли решил провести еще одно рандомизированное плацебо-контролируемое испытание и получить более определенные выводы[48]. На этот раз к участию было привлечено 180 пациентов с остеоартритом. Результаты удалось воспроизвести: эффект артроскопического лаважа или артроскопического выскабливания оказался не лучше, чем у плацебо-процедуры.
Еще одно впечатляющее хирургическое испытание провели в 2004 году доктор Синтия Макрей и ее коллеги из Университета Денвера[49]. Это двойное слепое контролируемое испытание псевдооперации строилось так, чтобы определить эффективность трансплантации дофаминовых нейронов человеческого эмбриона в мозг людей с прогрессирующей болезнью Паркинсона. Качество жизни участников испытания оценивалось через год после мнимого лечения (то есть пациенты думали, что им провели операцию). Участники, набранные повсюду с территории США и Канады, в произвольном порядке были распределены в группы для трансплантации ткани плода. Двенадцати пациентам провели трансплантацию, восемнадцати – плацебо-операцию. Дофаминовые нейроны человеческого эмбриона имплантировали через крошечные отверстия в мозге пациента. Иглы для участников плацебо-группы оставались пустыми и не проникали в мозг. Независимо от того, какая операция была сделана пациентам, те из них, которые считали, что им провели трансплантацию, через год, по их словам, жили лучше, чем те, кто считал, что перенес плацебо-операцию. Одна пациентка в исследовании Макрей сообщала, что в течение нескольких лет до операции была физически неактивной. Через год после операции она снова начала кататься на коньках и ходить в туристические походы. Когда данные рассекретили, она с удивлением обнаружила, что ей провели плацебо-операцию.
В отчете, опубликованном в журнале Archives of General Psychiatry, доктор Макрей писала, что «медицинский персонал, который не знал, какое именно лечение получил каждый пациент, также сообщал о более заметных отличиях и изменениях через двенадцать месяцев у пациентов, получивших мнимое лечение, по сравнению с пациентами, лечение которых было реальным». Макрей также отмечала, что методика проведения исследований плацебо-хирургии до сих пор остается несколько противоречивой ввиду этических соображений, и тем не менее результаты данного исследования продемонстрировали «важность двойного слепого метода в различении реальной и воспринимаемой ценности терапевтического вмешательства»[50].
Результаты исследований Кобба, Мосли и Макрей указывают, что плацебо-хирургия способна пробудить внутренние способности к самоисцелению. Эти способности, по-видимому, могут оказывать благотворное влияние на широкий спектр медицинских состояний и функций организма.
К сожалению, назначение неактивного плацебо не всегда стимулирует эти способности к самоисцелению. Иногда оно приводит к неприятным и нежелательным симптомам. Это явление называется эффектом ноцебо, оно возможно в том случае, когда наши ожидания, связанные с лечением, являются скорее негативными, нежели позитивными.
Эффект ноцебо может возникнуть вслед за негативными ожиданиями, связанными с собственным здоровьем. К примеру, есть свидетельства, что вера в подверженность сердечным приступам сама по себе является фактором риска для коронарной смерти. Эпидемиолог Элейн Икер продемонстрировала, что среди женщин в возрасте 45–64 лет, считающих, что они в большей мере подвержены инфарктам, чем другие группы, вероятность смерти от коронарных заболеваний почти в четыре раза выше, чем среди женщин, уверенных в том, что для них вероятность смерти от таких симптомов ниже (независимо от других факторов риска)[51].
Термин «ноцебо» (от латинского «я причиню вред») также применяется в тех случаях, когда симптомы усугубляются вследствие негативных убеждений и ожиданий без применения какого-либо неактивного лечения. Этот термин поначалу был введен, чтобы отличить вредное или неблагоприятное воздействие плацебо от его благотворного терапевтического эффекта[52]. Как и в случае эффектов плацебо, на эффекты ноцебо влияет то, как пациент воспринимает конкретное лечение[53]. Рой Ривз и его коллеги по школе медицины Университета Миссисипи недавно опубликовали описание клинического случая мистера А., 26-летнего мужчины, который испытал эффект ноцебо во время приема плацебо в ходе испытания препарата[54].
После разрыва с подругой мистер А. несколько месяцев пребывал в депрессии. Увидев объявление о клинических испытаниях нового антидепрессанта, он решил записаться в участники. В первый месяц испытания он почувствовал, что его настроение значительно улучшилось, и не испытывал никаких проблем с капсулами.
Когда начался второй месяц, он поскандалил с бывшей подругой и попытался совершить самоубийство, проглотив 29 капсул. Но вдруг, раскаявшись и испугавшись, что умрет от передозировки, мистер А. попросил соседа отвезти его в госпиталь.
Он прибыл в больницу трясущийся и бледный. Артериальное давление было низким, дыхание частым. Ему сделали инъекцию физраствора для поддержания артериального давления, и оно поднялось, но, когда снизили интенсивность вливания, снова снизилось. В летаргическом состоянии он получил почти двести унций физраствора за четыре часа. К тому времени прибыл врач, участвовавший в клинических испытаниях, и сообщил мистеру А., что тот принял 29 капсул с плацебо. Мистер А. сначала изумился, а потом от облегчения чуть не разрыдался. Через пятнадцать минут он уже выглядел бодрым, его давление и пульс были в норме.
Подобно мистеру А., пациенты, ожидающие негативных побочных эффектов до приема препаратов, с большей вероятностью испытывают их впоследствии[55]. Теперь нас уже не должно удивлять то, что информация о препарате, которую получают пациенты, меняет их ожидания и, следовательно, их реакцию на этот препарат. К примеру, в одном многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании лечения стенокардии аспирином в бланке информированного согласия двух центров значилось «раздражение ЖКТ» как потенциальный побочный эффект, а в бланке третьего центра о таком не упоминали[56]. Пациенты в двух первых центрах сообщали о значительно более частом возникновении желудочно-кишечных симптомов, чем пациенты, в бланке согласия которых эти симптомы не упоминались в качестве побочных эффектов. И кроме того, из первой группы из-за желудочно-кишечного расстройства выбыло в шесть раз больше пациентов. Точно так же некоторым пациентам из группы, получавшей миорелаксант, говорили, что это стимулятор, – и у таких, по их словам, мышцы потом напрягались сильнее, чем у тех, кому сказали, что это средство для релаксации[57].
Примерно 25 % пациентов, принимающих плацебо, сообщают о негативных побочных эффектах[58]. В плацебо-контролируемых испытаниях антигипертензивных средств и препаратов, призванных устранить недостаточное снабжение мозга кровью, доля побочных эффектов среди тех, кто принимает плацебо, сопоставима с теми, кто принимает активные препараты, и принимающие плацебо особенно часто жалуются на головную боль[59]. Сонливость, тошнота, утомляемость и бессонница – симптомы ноцебо, о которых сообщают чаще всего[60].
Несколько исследований было посвящено деятельности мозга, ассоциирующейся с негативными ожиданиями; как правило, в них изучали в основном боль. В целом негативные ожидания часто приводили к усилению боли[61]; несколько связанных с болью участков мозга активизировались во время ожидания болевых ощущений. Функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ) – метод визуализации, который оценивает изменения оксигенации крови в связи с нейронной активностью мозга. Исследование с использованием фМРТ, проведенное учеными из медицинской школы при университете Уэйк-Форест, показало: чем больше ожидаемая боль, тем выше активность участков мозга, участвующих в восприятии боли. И наоборот, ожидание незначительной боли снижает активность связанных с ней участков[62].
Как мы видели на примере мистера А., влияние ноцебо может быть чрезвычайно существенным. Герберт Бенсон, адъюнкт-профессор медицины в Медицинском институте разума и тела при Гарвардской школе медицины предположил, что так называемая «колдовская смерть» (также известная как «вуду-смерть», «порча» или «проклятье») представляет собой крайнее проявление феномена ноцебо[63]. «Колдовская смерть» – это та, которой предшествует ритуал объявления кого-либо мертвым, и этот ритуал совершает ведьма, колдун, шаман… иными словами, человек, обладающий – в глазах проклятого – огромной силой и властью. Наступившую после этого смерть местное сообщество приписывает словам и действиям того, кто произносил проклятье[64].
В одной из своих статей Бенсон ссылается на работу антрополога Герберта Баседоу, который в 1925 году составил одно из первых в западной литературе описаний «колдовской смерти». Это был случай смерти представителя племени австралийских аборигенов, которого проклял шаман, указывая на него костью:
«Человек, увидевший, что недруг указывает на него костью, – и впрямь плачевное зрелище. Он застывает, в ужасе уставившись на коварного указующего, с вскинутыми руками, словно надеясь оттолкнуть дух смерти, который, как ему кажется, проникает в его тело. Щеки становятся белыми, глаза – стеклянными, лицо искажает гримаса ужаса… Он пытается крикнуть, но вопль застревает у него в горле, из уст появляется лишь пена. Тело начинает дрожать, мышцы непроизвольно сокращаются. Он падает навзничь на землю и как будто ненадолго замирает в обмороке, но вскоре начинает корчиться, словно в агонии, закрывает лицо ладонями и стонет.
Немного погодя он затихает и ползет к себе в хижину. С этого момента он хворает и чахнет, отказывается от еды, сторонится повседневной жизни племени. Если не придет помощь в виде заклинания-противоядия от “нангарри”, или знахаря, смерть становится лишь вопросом сравнительно краткого времени»[65].
Подобные крайние проявления не ограничиваются уединенно живущими племенами и традиционными культурами. Доктор медицины Клифтон Мидор, преподаватель медицинской школы Университета Вандербильта в Нашвилле, Теннесси, описал два примечательных случая с американцами[66]. О первом Мидору сообщил доктор медицины Дрейтон Доуэрти в 1961 году, его подробности подтвердили медсестра и еще один врач, свидетель событий.
В 1938 году к доктору Доуэрти на прием в местную больницу пришел шестидесятилетний афроамериканец (доктор называет его «Ванс Вандерс»). Вандерсу нездоровилось уже несколько недель, он сильно похудел, выглядел изнуренным и казалось, что его смерть близка. Он отказывался от еды, продолжал слабеть, несмотря на искусственное кормление через трубку, и постоянно твердил, что умирает. Вскоре он вошел в состояние ступора и уже почти не мог говорить. Врачам не удавалось выявить причину его симптомов и предотвратить дальнейшее ухудшение. В тот момент жена Вандерса попросила доктора Доуэрти поговорить с ней наедине.
Она рассказала Доуэрти, что за четыре месяца до госпитализации ее муж поссорился с местным жрецом вуду. Однажды поздно ночью этот жрец позвал Вандерса на кладбище. В разгар ссоры жрец взмахнул бутылкой с неприятно пахнущей жидкостью перед лицом Вандерса и объявил, что на него напущена «порча вуду». А еще жрец сказал, что Вандерс скоро умрет и что никто и ничто не спасет его. Вернувшись домой, Вандерс лег в постель и начал чахнуть.
Перепуганные Вандерс и его жена никому не рассказывали о случившемся: чтобы заткнуть им рты, жрец вуду пригрозил проклясть всех их детей. Доктор Доуэрти долгие часы ломал голову над этой загадочной историей и гадал, чем может помочь умирающему.
На следующее утро Доэрти позвал всю семью Вандерса к нему в больницу. И авторитетно заявил, что предыдущей ночью выманил жреца вуду на кладбище. Там Доуэрти вынудил жреца объяснить, как действует проклятие. По словам Доуэрти, жрец вуду заставил Вандерса вдохнуть яйца некой ящерицы, которые сползли в желудок и из них вылупились маленькие ящерицы. Потом Доуэрти объяснил Вандерсу и его близким, что одна ящерица выжила и пожирала Вандерса изнутри. И наконец, врач объявил, что теперь сможет снять с пациента страшное проклятие.
После такого вступления Дрейтон Доуэрти вызвал заранее предупрежденную медсестру, которая принесла большой шприц с сильнодействующим очистительным средством. Врач церемонно ввел содержимое шприца в руку Вандерса, и уже через несколько минут у него открылась сильная рвота. Пока Вандерса тошнило, Доуэрти украдкой вынул из своей сумки живую зеленую ящерицу и громко объявил: «Смотрите, что из вас вышло! Теперь вы исцелены. Проклятие вуду больше не действует».
При виде ящерицы Вандерс вытаращил глаза и разинул рот. Ошеломленный, он быстро и глубоко уснул. На следующий день он проснулся страшно голодный и съел много пищи. Его силы быстро восстановились, через неделю он выписался из больницы.
Другой случай, о котором рассказал доктор Клифтон Мидор, можно расценивать как поучение и предостережение. Один из хирургов пригласил Мидора осмотреть пациента, страдающего раком пищевода. Мидор называет его «Сэм Шумен». В октябре 1973 года, когда Мидор увидел его впервые, Шумен казался живым мертвецом – худой небритый старик на восьмом десятке лет. Хирург сообщил Мидору, что на снимках печень Шумена выглядит явно нездоровой. Всю левую долю занимали признаки карциномы. Мидор видел и заключение хирурга, в котором тот предположил, что Шумену показано только паллиативное лечение: в то время рак пищевода был неизлечим. Шумен, хирург и жена Шумена считали, что рак уже достиг терминальной стадии.
Как и ожидалось, Сэм Шумен умер спустя несколько месяцев, в январе 1974 года. Однако вскрытие показало, что врачи ошиблись: был обнаружен лишь маленький очаг бронхопневмонии, недостаточный, чтобы вызвать смерть, а также крошечный раковый узелок в левой доле печени. Патология на снимках печени оказалась ложнопозитивным результатом, в области пищевода все было чисто. «Он умер не от рака, а от убежденности, будто умирает от рака, – писал Мидор. – Если все обращаются с вами так, словно вы умираете, вы сами верите в это. Вся ваша суть начинает сводиться лишь к одному – к умиранию»[67].
По утверждению Мидора, ни у Ванса Вандерса, ни у Сэма Шумена не имелось достаточно серьезных и очевидных органических заболеваний, которые объяснили бы их состояние. Эти случаи дают возможность предположить, что резко негативные побочные эффекты у пациентов наблюдаются отчасти потому, что их врачи объясняют им, чего следует ожидать[68].
В настоящее время выраженная плацебо-реакция вредит клиническим испытаниям препаратов и угрожает финансовому благополучию фармацевтических гигантов, которые в 90-е годы ХХ века были более прибыльными, нежели даже крупные нефтяные компании. История антидепрессанта под кодовым названием МК-869 наглядно иллюстрирует эту тревожную ситуацию. В 2002 году истекал срок патентов компании Merck на несколько препаратов, пользующихся большим успехом. Кроме того, стоимость акций компании быстро снижалась. Merck уже три года не выпускала новых препаратов и серьезно отставала от конкурентов по продажам.
Директор по исследованиям Merck, Эдвард Сколник, предложил способ вдохнуть в компанию новую жизнь. Центральным элементом его плана был выход на рынок антидепрессантов – в сферу, где компания серьезно отставала от таких конкурентов, как GlaxoSmithKline и Pfizer. План в немалой степени зависел от успеха препарата МК-869. Первые отчеты выглядели обнадеживающими.
В клинических испытаниях изменения химии мозга, вызванные препаратом, вроде бы способствовали улучшению самочувствия и вызывали лишь несколько побочных эффектов. Но энтузиазм быстро развеялся, как только Сколник и исследователи из Merck обнаружили, что у тех, кто в ходе испытаний принимал МК-869, чувства безысходности и тревоги усилились почти наравне с теми, кто на испытаниях принимал плацебо (таблетку из лактозы). Так провалилась попытка компании выйти на рынок антидепрессантов[69].
За последние годы еще несколько перспективных новых препаратов так и не смогли одержать победу над пилюлями из молочного сахара. В 2001–2006 годах доля новых препаратов, разработка которых была прекращена после второй стадии клинических испытаний – когда препараты в первый раз тестируются по сравнению с плацебо, – повысилась на 20 %. Управление по санитарному надзору (FDA) в 2007 году одобрило лишь 19 новых препаратов – самый низкий показатель с 1983 года, а в 2008 году – 24 оригинальных препарата, несмотря на самый высокий уровень инвестиций в сферу исследований и разработки. В 2009 году ведущая компания в области стволовых клеток Osiris Therapeutics столкнулась с ситуацией, когда была вынуждена приостановить запись желающих участвовать в последней стадии испытаний лечения болезни Крона ввиду необычно высокого показателя эффективности плацебо в этом испытании. Геннотерапевтический препарат нового типа для лечения болезни Паркинсона, предложенный Фондом Майкла Дж. Фокса, внезапно был отозван со второй стадии испытаний после неожиданно высокого уровня неудач по сравнению с плацебо[70].
Так почему же кажется, что эффект плацебо усиливается? Кое-кто полагает, что часть ответа на этот вопрос – успехи фармацевтической индустрии в маркетинге своей продукции. В 1997 году FDA дало крупным фармацевтическим компаниям разрешение на проведение рекламных кампаний медикаментов. С тех пор потенциальных участников испытаний в США заваливали рекламой рецептурных препаратов. В этой рекламе медикаменты конкретного бренда ассоциировались с позитивными, оптимистическими аспектами жизни. Подобные ассоциации могли вызвать грандиозную плацебо-реакцию[71].
Для того чтобы обуздать кризис, Фонд национальных институтов здравоохранения (FNIH) организовал исследование реакции плацебо в испытаниях медикаментов. Основная цель этого колоссального труда, охватывающего несколько десятилетий данных по испытаниям, – выявить факторы, чаще всего обуславливающие эффект плацебо. Исследование помогают финансировать такие крупные фармацевтические компании, как Lilly, GlaxoSmithKline, Pfizer, AstraZeneca и Merck[72].
Посредством наших убеждений мы держим в своих руках власть над жизнью и смертью. Наука уже не раз доказывала: то, во что мы верим, может существенно повлиять на наше восприятие боли, на успех операции, даже на исход болезни. Наши ожидания способны побудить наш организм заняться регулированием нашего физического и эмоционального опыта – работой, которую на Западе обычно поручают медикаментам. И как мы уже видели, наши ожидания и убеждения могут даже воздействовать на эффективность этих медикаментов или на способность ученых ее оценивать.
Некоторые исследователи в настоящее время воспринимают вмешательство плацебо как набор сигналов, передающих информацию. К примерам таких сигналов относится сам ритуал лечения, белый халат врача, интерьер врачебного кабинета, слова, которые традиционно произносит врач[73]. И кроме того, отношение пациентов к этим сигналам может складываться под влиянием их предыстории, связанной с лечебной обстановкой. Точные механизмы, преобразующие распознавание сигналов в реакцию плацебо, остаются неизвестными. Есть вероятность, что сигналы, ассоциирующиеся с вмешательством плацебо, распознаются и переводятся в конкретные мозговые явления. К примеру, ожидание позитивного исхода может мобилизовать задействованные нейронные сети и привести к выработке дофамина.
Участники исследований, представленных в этой главе, не вызывали намеренно реакцию плацебо и ноцебо. Однако есть соблазн поверить, что мы способны по своему желанию менять деятельность нашего мозга и тем улучшить наши когнитивные функции и эмоциональное самочувствие. В следующей главе мы исследуем эту заманчивую возможность.