TLR-1
TLR-1- мембранный белок, распознающий патоген-связанные молекулярные структуры грам- положительных бактерий: пептидогликаны и липопептиды. Способен образовывать комплекс с TLR-2. Присутствует на всех лейкоцитах; обладает самой высокой экспрессией среди членов своей группы.
Чтобы проверить общие и редкие ТЛР варианты, участвующие в предрасположенности или резистентности к инфицированию микобактериями туберкулеза мы проанализировали экзоны генов, кодирующих ТЛР 1, 2, 4, и переходник молекулы TIRAP в более чем 4500 случаев туберкулеза (ТБ). Проведенный анализ позволил определить 109 вариантов с возможными функциональными воздействиями, в том числе 101 не синонимичный вариант. Анализ ассоциации дал значительный результат: 533 афроамериканца подтвердили защитный эффект и вызывает обмен аминокислоты из гистидина на лейцин в позиции 305.
Поэтому наблюдаемый эффект может быть обусловлен структурными изменениями TLR-1 молекулы, позволяющие связать эти микобактериальные лиганды, которая преимущественно может вызывать защитный иммунный ответ. Это подтверждается анализом БЦЖ-стимулированных периферических мононуклеарных клеток, проявляет повышенный индукции провоспалительного цитокина ИФН-γ у носителей мутантного TLR1 rs3923647 ТТ генотипом, по сравнению с ИФН-γ уровней лиц с АТ и АА генотипов.
IFN-y expression in M. bovis BCG stimulated cultured PBMCs.
Туберкулез (ТБ), заболевание, вызываемое микобактериями туберкулеза (МТБ) инфекцией, до сих пор остается глобальной проблемой общественного здравоохранения. Восприимчивость к туберкулезу очень сильно варьируется в инфицированных, так и микобактериальных атаках на врожденную иммунную систему, вероятно, влияет на ход заболевания и его исход. Данное исследование описывает однонуклеотидный полиморфизм toll-подобных рецепторов TLR-1 ген, функционально меняет врожденный иммунный ответ.
206 больных туберкулезом и 239 здоровых от Хайдарабад, Индия были проанализированы на Снпс в TLR-1 и TLR-2 генов, которые впоследствии были соотнесены с восприимчивостью ТБ. Чтобы проверить индивидуальную реакцию, мы стимулировали Мнпк, а также Хек клетки, трансфицированные с TLR1/2 вариантов. Производство tnf и NF-кв активации были оценены соответственно.
TLR1—248N СНП связана с защитой от туберкулеза в индийском населении и проявляет повышенный иммунный ответ.
Оценка клинической значимости однонуклеотидных полиморфизмов в TLR-1, TLR-2 и TLR-6 у пациентов с метастатическим колотеральным раком (mCRC). Была проведения терапия препаратами FOLFIRI первой линии (комбинированная терапия иринотеканом, фторурацилом-5 и фолиновой кислотой) + бевацизумаб. Для проведения были взяты две когорты пациентов (228 и 297 человек соотвественно). Наши данный свидетельсвуют о проведении многомерного анализа+ TLR-1 может служить предиктором клинического ответа на FOLFIRI+ бевацизумаб у пациентов с mCRC.
Генетические вариации в TLR1 и TLR6 могут изменить риск развития осложненной малярии и способность принимающей для борьбы с паразитами нагрузку во время острых плазмодийных инфекций.
Пять однонуклеотидных полиморфизмов в TLR-1 и TLR-6 у 432 пациентов с клиническими П. тропической моноинфекцией, приобретенным на границе Таиланда и Мьянмы были генотипированы. С помощью логистической регрессии, ассоциации с развитием осложненной малярии и определения процента зараженных эритроцитов (паразитемии) на день предъявления медицинской помощи (нулевой день) были протестированы.
Генотипов, несущих Т (основных) аллель Гена TLR1 rs5743551 – аллели, связанные с улучшением исхода были связаны с высокой паразитемией и измерялись на нулевой день (р = 0,03).
Так как это заболевание оказывает сильное генетическое давление на геном человека, защита от паразитемии, связанные с TLR1 rs5743551 может составлять содержание аллеля ассоциировано с неблагоприятным исходом.
Эти данные предполагают, что генетические вариации в TLR1 оказывает влияние на реакцию хозяина к тропической малярии в Азии. Генотипы с TLR6 показали никаких доказательств ассоциации с осложненной малярией или паразитоносителя бремя.
Генетические факторы, вероятно, способствуют низким серьезным показателям летальности от малярии в Меланезийских популяциях, но исследования могут быть недостаточными и не могут предоставить правдоподобного механистического объяснения при обнаружении существенных ассоциаций. В рамках подготовки к геном-широкому изучение ассоциации, однонуклеотидные полиморфизмы (Онп) с малой частоты аллелей> 5% были рассмотрены в случае контроля исследования 504 ребенка с тяжелой формой малярии. Параллельно, для повышения иммунитета y была выполнена на выздоравливающих мононуклеарных клеток вливание периферической крови (Мнпк). После стимуляции Толл-подобных рецепторов, эффекторные цитокини и хемокины были исследованы. Единственная существенная генетическая связь наблюдается участвует несинонимичных СНП (TLR1rs4833095) Гена TLR1. Был рецессивный (ТТ) – Генотип ассоциирован с уменьшенным коэффициентом тяжелой малярии 0.52 (95% доверительный интервал (0.29—0.90), Р=0,006). Концентрации провоспалительных цитокинов интерлейкина-1β и фактора некроза опухоли α в тяжелых случаях малярии значительно выше по сравнению со здоровыми лицами, но ниже у детей с защитной рецессивный (Генотип ТТ).
Генетический вариант в TLR1 может способствовать низкое тяжелой малярии коэффициент летальности в этой области, за счет снижения провоспалительного клеточного фенотипа.
Данное исследование проводилось с целью определения влияния TLR-1 на патогенез механизмов аллергии.
TLR-1/2 в периферической крови мононуклеарных клеток и моноцит-производных дендритных клеток разных генотипов были измерены с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). 93 тайваньских пациента, страдающих аллергией (бронхиальная астма, аллергический ринит или атопический дерматит) были привлечены для генотипирования. Сыворотка иммуноглобулина Е (IgE) уровень были оценены для 60 пациентов, страдающих аллергией.
TLR1 несущей аллель возросло Pam3CSK4-индуцированного фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-12 ответов в периферической крови мононуклеарных клеток и моноцит-производных дендритных клеток, соответственно. Кроме того, хотя Генотип С/С не был связан с восприимчивостью к атопическим заболеваниям, это сопровождается снижением уровня общего IgE в сыворотках крови пациентов, страдающих аллергией.
Наши данные свидетельствуют о том, что TLR1 полиморфизм может играть роль в формировании th1/Тһ2-дифференцировки, и определение сывороточного уровня IgE. Однако, взаимодействия с другими генетическими и экологическими факторами может потребоваться внести вклад в риск возникновения аллергических заболеваний у населения.
Можно обнаружить в зараженных перипротезных тканях TLR и оценить полезность этих биомаркеров в качестве тестов для выявления перипротезной инфекции.
Пятьдесят девять пациентов, перенесших пересмотра эндопротезировании (двадцать семь бедра и тридцать два колена) были перспективно оценены по перипротезной инфекции в соответствии с рекомендуемыми в настоящее время диагностическими критериями. Девять пациентов были исключены из-за нехватки работы, оставив пятьдесят доступны для изучения.. Перипротезные ткани были собраны интраоперационно, и тотальную РНК выделяли по стандартным методикам. Экспрессию ТЛР-мессенджер РНК оценивали по первой нити комплементарной синтез ДНК 1 мкг тотальной РНК с последующим ПЦР в реальном времени (полимеразная цепная реакция).
TLR1 экспрессия мРНК была значительно выше в инфицированных по сравнению с незараженных образцов (0.600 по сравнению с 0,005, р = 0.0003); то же самое касается TLR6 (0.208 по сравнению с 0.0165, р = 0.0059), но не TLR10 (0.00019 по сравнению с 0.00014, р = 0.6238). Аук был 0.995 для TLR1, TLR6 для 0.883, и 0.546 для TLR10. Оптимальный порог для диагностики перипротезной инфекции 0.0924 для TLR1 (чувствительность = 95.2%, специфичность = 100%, ОП+ = 13.80, ЛР- = 0.91) и 0.0215 для TLR6 (чувствительность = 85.7%, специфичность = 82.8%, ОП+ = 4.98, ЛР- = 0.83).
В нашем экспериментальном исследовании, TLR1 выраженны в перипротезные ткани и наиболее точно предсказывали перипротезные инфекции. Эта мера реакции хозяина могут быть особенно полезны в обнаружении культура-отрицательных инфекций.
Инфекции нижних дыхательных путей, вызванных бактериями являются основной причиной смерти людей независимо от пола, расы, или географии. Действительно, накопленные данные свидетельствуют о более высокой смертности и заболеваемости из-за этих инфекций, чем от рака, малярии или ВИЧ-инфекции. Успешное признание, за которым последует соответствующий ответ, бактериальных патогенов в легких имеет решающее значение для эффективного легочного узла обороны. Хотя активация нейтрофилов в легких является ключевым фактором в ответе от вторжения микробов-возбудителей, альвеолярные макрофаги, эпителиальные клетки, дендритные клетки и CD4 (+) Т-клеток, также способствует ликвидации бактериальной нагрузки. Распознавания образов рецепторы, такие как toll-подобные рецепторы (tlrs) и нуклеотид-связывающий домен олигомеризации-подобных рецепторов, имеют важное значение для признания и учета микроорганизмов в легочной инфекции. Однако, бактериальные патогены приобрели хитрую уклончивую стратегию, чтобы обойти распознавание отклика рецептора и таким образом создать инфекции. Углубление понимания функции системы tlrs и уклончиво механизмов, используемых микроорганизмами в легочной инфекцией позволит углубить наши знания об иммунопатогенезе и имеет решающее значение для разработки эффективных терапевтических и/или профилактических мер. В настоящем обзоре обобщены современные знания несколько ролей системы tlrs в бактериальные инфекции легких и основные механизмы, используемые патогенными для модуляции или мешать ТЛР сигнализации в легких.
Сигнальный каскад при активации распознавания рецепторов легочных патогенов. Плазматическая мембрана-граница Толл-подобных рецепторов (tlrs) (TLR1, 2, 4, 5) и мембраносвязанных температуры окружающей среды системы tlrs (TLR9) распознает бактерии в легких. После этого происходит активация фактора транскрипции ядерного фактора-кв (NF-кВ) и митоген-активируемых протеинкиназ (MAPKs). АП-1 активацию Map-киназного каскада, в свою очередь, приводит к индукции транскрипционных факторов и C-ФОС. Кроме того, при стимуляции лигандами, в NOD-подобного рецептора белка (NLRP) индуцируют активацию эффекторной каспазы-1. В свою очередь, ведет к активации цитокинов в дифференцировке Т-клеток на th1 -, th17-лимфоцитов, или регуляторные Т-клетки (Tregs), что приводит к формированию легочного узла обороны.
А. baumannii = инфекциями, вызванными acinetobacter baumannii; е. coli = кишечная палочка; Ф. название рода = мелкая грамотрицательная палочка; культура H. influenzae = Гемофильная инфекция; К. рпеимопіае = Клебсиелла пневмонии; л. pneumophila = Легионеллы pneumophila; микобактерии туберкулеза = микобактерий туберкулеза; клеток P. aeruginosa = Синегнойная палочка; С. рпеимопіае = пневмококк.
Сигнализация при бактериальных инфекциях легких
Негативные регуляторы системы tlrs (показано красным цветом бледно-зеленые эллипсы), ил-1 рецептор-ассоциированной киназы-М (Ирак-М), супрессоры цитокиновых сигналов 1 (МНК-1), предназначенные для разных молекул внутри ТЛР сигнального пути для подавления их экспрессии или активации.
Положительные регуляторы (показаны синим цветом на темно-зеленых эллипсах), срабатывающие на миелоидные клетки 1 (ТРЭМ-1), рецептор для конечных продуктов гликирования, секреторные молекулы бактериальной системы секреции, усиливают ТЛР срабатывания сигнализации путем активации ядерного фактора (НФ) -KB и/или митоген-активируемых протеинкиназ (MAPKs).
Б. псевдоволосы = отличает псевдоволосы; С. рпеимопіае = хламидии пневмонии; Ф. название рода = мелкая грамотрицательная палочка; культура H. influenzae = Гемофильная инфекция; К. рпеимопіае = Клебсиелла пневмонии; л. pneumophila = Легионеллы pneumophila; П. аегидіпоѕа = Синегнойная палочка; золотистый стафилококк = стафилококк; С. рпеимопіае = пневмококк.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) предполагает, что увеличение транслокации бактериальных эндотоксинов приводит к активации толл-подобного рецептора и зависимых сигнальных каскадов (системы tlrs) с повышенным образованием активных форм кислорода, что может способствовать развитию инсулинорезистентности и индукции ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1) в печени. Если подобные механизмы также участвуют в развитии НАЖБП у человека, то необходимо определить насколько сильно их влияние предопределяет патогенез болезни.
Toll-подобные рецепторы (1—10), миелоидная дифференцировка первичной реакции Гена (MyD88), интерферон регулирующего фактора транскрипции 3 (ИРФ-3) и инсулин-рецепторного субстрата 1 (опи-1) + экспрессия мРНК была определены с помощью печеночных проб из 11 пациентов с НАЖБП.
Печеночные пробы ТЛР 1—5 показали результат экспрессии мРНК значительно выше в печени НАЖБП у больных, в то время как экспрессию ТЛР 6—10 мРНК не отличались между группами.
Эти результаты добавляют веса гипотезе о том, что изменения на уровне барьерной функции кишечника может быть критическим в развитии НАЖБП у людей.
Определить, связаны TLR со смертностью, в частности сепсис-ассоциированной смертности.
TLR-S могут вызвать раннее воспалительные реакции на возбудителя. Генетические вариации в системе TLR-S связаны с восприимчивостью и результатов в ряде государств инфекционных и неинфекционных заболеваний.