Основой роста и развития онкогенеза является стволовая злокачественная клетка, а основой «зарождения» стволовой злокачественной клетки является возврат тканевого Моноцита, имеющего генотипические и эпигенетические изменения, к эмбриональному состоянию во время митоза, блок дифференцировки на полипотентном или унипотентном уровне и трансформация.
Моноцит – диаметром 16–18 мкм, различных морфологических вариаций по характеру и интенсивности окраски ядра и цитоплазмы. Ядра могут приближаться к округлым, бобовидным формам. Цитоплазма сероватого или бледно-голубого цвета, в ней могут присутствовать многочисленные пылевидные азурофильные гранулы. Дифференцировка Монобласта в Моноцит происходит в красном костном мозге в течение 5 дней. Моноцит в костном мозге находится в среднем 3 суток, затем делится и, не образуя костномозгового резерва, выходит в периферическую кровь. В крови Моноцит – наиболее крупная клетка крови, здесь он созревает, ядро становится из круглого сначала бобовидным, затем лапчатым, меняется структура хроматина. В периферической крови обнаружен различный уровень дифференцировки Моноцитов, причем у здоровых людей преобладают более зрелые Моноциты. В крови Моноциты распределяются на пристеночные и циркулирующие пулы, обменивающиеся между собой, количественные соотношения которых могут меняться. У человека циркулирующий пул Моноцитов в норме 18х10 в 6 степени клеток/кг массы тела, а маргинальный пул, который в данный момент не принимает участия в циркуляции, примыкая к внутренней стенке микрососуда, в 3,5 раза больше (63х10 в 6 степени клеток/кг массы тела). В целом общий пул Моноцитов периферической крови составляют от 1 до 10% всех лейкоцитов (80–600 х 10 9/л).
Моноциты циркулируют в крови от 36 до 104 часов (1,5 – 4,5 суток) и затем покидают ее по стохастическому принципу, взаимодействуя со специализированными адгезивными молекулами на эндотелиальных клетках. Миграция Моноцита из сосудистого русла в очаг хронического воспаления происходит через участки микроциркуляторного русла с эндотелием второго типа – это посткапилляры и венулы. Попадая в очаг хронического воспаления, Моноциты мигрируют. Миграция клеток – это процесс пассивного смещения клеток или активного перемещения клеточных комплексов и разрозненных клеток, обусловленный сложными избирательными взаимодействиями клеточных рецепторов на мембранах мигрирующих клеток и их микроокружения. Генотипические изменения Моноцита могут возникнуть на различной стадии гемопоэза и чем выше, согласно схеме кроветворения, тем большей потентностью будет обладать стволовая злокачественная клетка. Поэтому важно знать, не только какие возникли генотипические изменения ядерной ДНК Моноцита, но и на каком уровне гемопоэза они возникли, т.е. важен не только характер генотипических изменений (спектр нарушения) ядерной ДНК, но и уровень генотипических изменений (класс по схеме кроветворения).
Для «зарождения» стволовой злокачественной клетки солидных опухолей наиболее вероятными являются следующие уровни потентности:
1. II класс – полипотентная клетка-предшественница родоначальница миелопоэза, общая для 4 ростков (КОЕ-ГЭММег) с последующим развитием в направлении Моноцитарного ростка.
2. III класс – унипотентная клетка-предшественница родоначальница Моноцитов (КОЕ-М).
Необходимо подчеркнуть, что генотипические изменения ядерной ДНК происходят по рецессивному признаку, поэтому в красном костном мозге эти изменения никоим образом себя не проявляют. В процессе дифференцировки, генотипические изменения закладываются в генетическом аппарате будущего Моноцита, который морфологически не будет отличается от нормальной костномозговой клетки. Приобретение генотипических изменений ядерной ДНК для Моноцита не является решающими в возможности трансформации в стволовую злокачественную клетку, т.к. он может делиться, созревать, дифференцироваться, преобразовываться в клетки микроокружения, трансформироваться в Макрофаг. И хотя необратимые генотипические изменения являются абсолютной необходимостью для трансформации в стволовую злокачественную клетку этого совершенно недостаточно. Генотипические изменения ДНК ядра Моноцита будут терпеливо ждать до тех пор, пока не возникнут оптимальные условия для их проявления и тогда «зародившиеся» потомки – стволовые злокачественные клетки, будут властвовать в организме-носителе.
Для «зарождения» стволовой злокачественной клетки, последующего роста и развития злокачественного процесса необходимы «суперусловия», создающие изолированное состояние клетки-предшественницы от влияния организма. Эти условия можно назвать как «предопухолевое» ложе в патологически измененных местных тканях на фоне предопухолевых заболеваний макроорганизма. «Предопухолевым» ложем может быть изолированная микрополость, формирование которой при хроническом воспалении – естественный процесс. Однако совершенно не обязательно, что сформировавшаяся изолированная микрополость станет местом, где произойдет «зарождение» стволовой злокачественной клетки. Образование изолированной микрополости: в процессе воспаления происходит рассасывание мелких тромбов и погибших тканей. Большие дефекты тканей, образующиеся в результате фибринозно-некротического воспаления, замещаются рубцовой тканью. Мелкие дефекты, возникающие между клетками внутри стромы, сначала становятся просветами, затем превращаются в микрополости. В ответ на повреждение тканей и под действием патогенетических факторов воспаления, из кровеносного русла мигрируют полипотентные малодифференцированные клетки соединительнотканного ряда, именуемые, как «фиброциты периферической крови» или фибробластоподобные клетки. Их иммунофенотипические признаки в сочетании со способностью давать начало представителям фибропластического клеточного дифферона, позволяют утверждать, что они представляют собой мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки (ММСК), постоянно циркулирующие в крови в небольших количествах. Именно эти фибробластоподобные клетки и участвуют в формировании изолирующей оболочки микрополости, которая выполняет роль «кладбища» погибших клеток.