Глава 1. «Сумасшедшая» клетка, или что такое рак
Рак – это болезнь, при которой некоторые клетки организма начинают неконтролируемо делиться и распространяться в разные части организма.
Такие «неправильные» клетки в нашем организме появляются регулярно, но иммунная система вовремя их распознает и уничтожает. Если по каким-либо причинам этого не происходит, эти клетки могут продолжить бесконтрольно делиться и давать начало опухоли. Опухоль может появиться практически в любой части человеческого организма из любых клеток.
Все опухоли делят (и это принципиально важно) на доброкачественные и злокачественные. Давайте посмотрим, чем эти два вида отличаются друг от друга.
• Доброкачественные опухоли обычно имеют четкие границы, не прорастают в соседние ткани и не распространяются (не метастазируют) отдаленно в другие органы. Если их удалить, то они обычно не дают рецидивов и не вырастают заново.
• Злокачественные опухоли часто не имеют четких границ, могут прорастать в соседние ткани и распространяться (метастазировать) в отдаленные органы, а после удаления могут давать рецидив, то есть возвращение заболевания. Этот рецидив может происходить местно (то есть в месте удаления) и отдаленно (то есть в других тканях и органах).
В этой книге мы будем говорить именно о злокачественных опухолях. С доброкачественными опухолями обычно все бывает не так сложно, как со злокачественными, и их лечением занимаются хирурги.
Злокачественные опухолевые клетки – это «универсальные солдаты», которые наделены огромным количеством удивительных характеристик, из-за которых с ними очень сложно справляться. Давайте рассмотрим основные их свойства.
Сам термин «рак» применяется сейчас очень широко, но не всегда используется корректно. Называть любое онкологическое заболевание раком терминологически неправильно.
Рак – это опухоли эпителиального происхождения и это всего лишь одно из существующих онкологических заболеваний. К примеру, опухоли крови (лейкозы, лимфомы) и мягких тканей (саркомы) не являются раком. Не являются раком и доброкачественные опухоли. В то же время англоязычный термин «cancer» более универсален и может использоваться для обозначения любых злокачественных опухолей – из-за этого иногда возникает терминологическая путаница.
Свойства опухолевых клеток
Когда мы говорим о «неконтролируемом росте» клеток, возникает закономерный вопрос: а что и как, собственно, контролирует рост клеток?
В норме деление клеток в нашем организме – это очень сложная, жестко запрограммированная система. Клетки не делятся просто так, когда им заблагорассудится, все происходит только после получения сигнала извне (см. рис. 1). Обычно этим сигналом служат так называемые ростовые факторы – специальные молекулы, которые поступают к клеткам из крови и межклеточного пространства. Эти молекулы могут, например, прикрепляться к рецепторам (это специальные белки на поверхности клеток, которые могут воспринимать сигналы извне), тем самым запуская каскад реакций внутри клеток.
Если ростовые факторы не поступают, то в норме клетка не растет и не делится.
Злокачественным клеткам для роста и деления не нужны ростовые факторы: они справляются самостоятельно несколькими разными способами. Например, опухолевые клетки могут начать самостоятельно производить эти ростовые факторы и тем самым стимулировать самих себя к росту. Они также могут получать эти сигналы от так называемого опухолевого микроокружения – от тех клеток, которые сами по себе опухолью не являются, но выполняют вспомогательную функцию. Например, именно микроокружение может производить те самые факторы роста.
Рис. 1. Деление клеток в нормальной ткани
Возможен и другой сценарий: в рецепторе на поверхности клетки могут произойти изменения, из-за которых он может стать активным постоянно и безостановочно запускать каскад реакций, необходимых для роста.
Рис. 2. Деление клеток в опухолевой ткани
Выше мы говорили о том, что существуют специальные ростовые факторы, которые стимулируют рост опухолевых клеток. Помимо них, существуют еще специальные молекулы, которые, наоборот, подавляют рост и деление клеток и, если говорить более корректно с биологической точки зрения, регулируют его.
Подавление роста клеток может происходить с помощью разных механизмов. Один из возможных вариантов может выглядеть примерно так же, как и механизм с факторами роста: супрессоры деления (так называются подавляющие рост молекулы) прикрепляются к мишени в клетке и вызывают каскад реакций, которые тормозят рост. Ключевыми опухолевыми супрессорами являются белки pRb и p53, синтез которых регулируется одноименными генами в ДНК (но есть и много других). Если в этих генах происходит мутация, которая нарушает функционирование гена, то белки больше не могут выполнять свою «подавляющую» супрессивную функцию, и клетка может начать делиться бесконтрольно. Есть также и много других важных генов.
В целом именно мутации в этих генах являются ключевым биологическим механизмом в формировании опухоли, поэтому про ген RB стоит поговорить более подробно.
История открытия гена RB очень интересна. Само название происходит от слова «ретинобластома» – на английском оно звучит как «RetinoBlastoma», а сам ген RB часто так и называют – «ген ретинобластомы», поскольку впервые он был открыт именно у пациентов с этим заболеванием.
Ретинобластома – это злокачественная опухоль сетчатки глаза, которая чаще всего развивается у детей младшего возраста (обычно до 3 лет). Заподозрить эту болезнь можно по таким симптомам, как белое свечение или блеск зрачка с одной или двух сторон, более заметное в приглушенном свете или на фото; увеличение размера глаза или косоглазие. Это заболевание более чем в половине случаев связано с мутацией в гене RB. Если мутация врожденная (то есть унаследована от одного из родителей), то вероятность ретинобластомы становится очень высокой.
В норме клетки нашего организма не делятся бесконечно: у всех них есть определенный предел, по достижении которого они должны перейти к так называемой запрограммированной гибели. Такая запрограммированная гибель называется апоптозом.
Чтобы понять, как это происходит в норме и зачем это нужно, начнем немного издалека. У каждой клетки есть определенный лимит деления. По мере этого деления клетка стареет, а по мере старения она накапливает различные генетические поломки (мутации). Когда клетка достигает определенного предела (он называется «лимит Хейфлика»), она должна либо перестать делиться, либо переходить к этапу апоптоза. В целом апоптоз в нашем организме нужен для того, чтобы ликвидировать «старые» и «неправильные» клетки с накопившимися повреждениями.
У злокачественных клеток в арсенале есть много механизмов избегания апоптоза. Одним из них является появление мутаций в генах – опухолевых супрессорах (антионкогенах). При таких мутациях супрессор не может выполнять свою функцию и клетка не переходит к запрограммированной гибели тогда, когда нужно. Другой способ избегания апоптоза, к которому прибегают опухолевые клетки, – это продукция специальных «антиапоптотических» молекул, которые дают клетке сигнал не гибнуть. Злокачественная клетка может получать сигналы о том, что ей «пора на покой», но она умеет обходить эти сигналы и продолжает расти и делиться.
Для иллюстрации этого процесса хочу рассказать об особой бессмертной клеточной линии HeLa, методика получения которой была разработана более полувека назад и до сих пор используется в научных исследованиях.
HeLa – это клеточная линия, состоящая из «бессмертных» клеток (то есть таких, которые выращиваются в специальных историях для научных целей). Она широко используется в огромном количестве научных экспериментов в фармакологии и биологии. Клеточная линия HeLa названа по первым буквам имени пациентки Генриетты Лакс (с английского Henrietta Lacks), которая умерла в октябре 1951 от рака шейки матки.
Как так вышло, что практически все лаборатории мира пользуются одной и той же клеточной линией?
Исследователь Джордж Гей взял клетки из опухоли пациентки и смог создать из них стабильную клеточную линию. Это первые клетки человека, выращеные в лаборатории, которые были фактически «бессмертными» и не имели предела Хейфлика.
После линий HeLa со временем стали появляться и другие, но для 1951 года HeLa стала большим прорывом в исследованиях, потому что до этого момента не было «стандартизованных» клеточных культур, на которых можно было бы ставить воспроизводимые эксперименты. HeLa в практически неизменном виде используется и до сих пор, и даже мне самой во время работы в цитологической лаборатории в научном центре довелось прибегнуть к этой бессмертной культуре.
Еще одно удивительное свойство опухолевых клеток, которое отличает их от нормальных, – это способность инвазировать (прорастать) в другие ткани, а также открепляться от первоначального очага и давать «отсевы» в другие органы – это явление называется метастазированием. Давайте рассмотрим эти процессы подробнее.
Структура нормальных тканей является строго регулируемой и запрограммированной: благодаря этим процессам наши ткани и органы имеют постоянный вид на протяжении жизни. Для большинства клеток нашего организма очень важно наличие так называемого клеточного контакта – то есть плотного соединения между клетками, которое обеспечивает их нормальное функционирование. Но это неактуально, например, для клеток крови, которые свободно перемещаются по организму.
В злокачественных клетках эта «потребность в контакте» снижается, и по этой причине клетки могут расти, куда не следует. Когда опухолевые клетки начинают врастать в соседние структуры, этот процесс можно назвать инвазией. Для инвазии злокачественные клетки и их микроокружение начинают производить специальные ферменты, которые позволяют им более эффективно разрушать окружающие ткани, и формируют собственные кровеносные сосуды (об этом мы подробно поговорим чуть позже). Инвазируя в другие ткани, опухоль может повреждать кровеносные сосуды, из-за чего возникают кровотечения, и может повреждать нервные сплетения, вызывая болевые ощущения.
Когда клетки распространяются на отдаленные структуры организма, такой процесс называется метастазированием. Метастазирование имеет несколько основных этапов.
• Первый этап – это все та же инвазия, о которой было рассказано выше: опухолевые клетки подрастают, приближаются к кровеносным сосудам и инвазируют в них.
• Второй этап: в результате инвазии опухолевые клетки попадают внутрь кровеносного сосуда и начинают циркулировать по организму в поисках удобного места для прикрепления.
• Третий этап: со временем клетка находит оптимальное место для дальнейшей колонизации и формирования метастаза. Обычно таким местом становятся органы с развитой сосудистой сетью и достаточно медленным кровотоком. Наиболее частыми местами для метастазирования являются печень, легкие, кости и головной мозг.
• Четвертый этап: после того как клетка прикрепилась, она может начинать расти и делиться в соответствующей локации. Сначала метастазы могут быть невидимыми глазу (так называемые микрометастазы), а спустя некоторое время они вырастают, становясь уже видимыми макрометастазами.
Рис. 3. Процесс метастазирования
Есть вопрос, который интересует и пациентов, и врачей, и ученых: похожи ли между собой первичная опухоль и метастаз? Ответ: и да и нет. С одной стороны, они (как родители и дети) достаточно похожи, потому что происходят из одной и той же опухоли, а с другой стороны, за время циркуляции по организму опухолевая клетка может приобретать дополнительные свойства и мутации, которых не было раньше. Более того, даже сама по себе опухоль с течением заболевания может значительно менять свои характеристики, поэтому в некоторых случаях врачам нужно несколько раз брать образцы опухоли для исследования, чтобы засечь эти изменения.
Приведу пример из своей практики – не такой редкий, как хотелось бы. У пациентки в 50 лет был обнаружен рак молочной железы с метастазами в кости и печень.
Подтипов этого заболевания существует великое множество, и конкретно у этой женщины подтип рака был гормоночувствительным. Гормонотерапия работала достаточно хорошо: на протяжении трех лет не было признаков прогрессирования заболевания.
Однако спустя три года один из метастазов в печени начал расти, и смена одного гормонотерапевтического препарата на другой не помогла. Мы выполнили биопсию (забор кусочка ткани для анализа) конкретно из этого метастаза и еще из двух соседних, чтобы разобраться в причинах проблемы. Оказалось, что клетки этого метастаза потеряли свою чувствительность к гормонам и полностью поменяли свою принадлежность к подтипу. При этом соседние два метастаза как были гормоночувствительными, так ими и остались. Конечно, эта информация оказалась очень важной и потребовала коррекции лечения.
Следующее важное свойство опухолевых клеток, которое отличает их от клеток нормальных, – это способность формировать свои собственные кровеносные сосуды.
Этот процесс называется ангиогенезом.
В норме процесс создания новых кровеносных сосудов в организме запускается редко и очень ненадолго – например, при заживлении ран. Основные кровеносные сосуды закладываются еще в утробе матери, и в формировании новых обычно необходимости нет.
Опухоль растет в среднем быстрее, чем другие ткани организма, и для этого роста ей необходимо большое количество питательных веществ. Логично, что без доступа к кровеносным сосудам и питательным веществам быстрый рост невозможен. Для стимуляции появления новых сосудов опухоль и ее окружение продуцируют вовне специальные молекулы – так называемые «сосудистые факторы», которые стимулируют появление сосудистой сети.
Но это свойство мы можем менять с помощью современных фармакологических средств: есть препараты, которые блокируют формирование новых сосудов в опухоли за счет блокировки сосудистых факторов роста.
Выше мы уже говорили о том, что даже в абсолютно здоровом организме регулярно образовываются «неправильные» клетки, которые распознает и уничтожает наша иммунная система. Но почему же иммунная система «не видит» целую опухоль? Дело в том, что в опухолевом микроокружении формируется среда, которая подавляет иммунные реакции и не дает иммунитету «увидеть» опухоль. Это достигается за счет того, что клетки выделяют вовне молекулы, которые блокируют иммунную реакцию и тем самым позволяют опухоли продолжать существовать в ее «идеальном» мире.
На это свойство мы тоже пытаемся воздействовать с помощью современных препаратов. Например, такой метод лечения, как иммунотерапия, усиливает собственный противоопухолевый иммунитет организма и позволяет бороться с разными опухолями. Об этом мы подробнее поговорим в разделе про лечение.
Еще одно свойство опухолевых клеток – это повышенная склонность к формированию мутаций и более быстрая скорость их появления по сравнению с нормальными клетками.
Мутации – это повреждения ДНК в клетке. При формировании мутации клетка может получать дополнительные свойства, например, устойчивость к каким-то лекарственным противоопухолевым препаратам, улучшенную способность к инвазии в окружающие ткани или возможность еще более быстрого роста.
На некоторые мутации врачи научились влиять с помощью современных биологических и фармакологических разработок. Приведу пример из своей практики.
В течение последних нескольких месяцев у меня наблюдался пациент, который проходил лечение в другом учреждении по поводу рака легкого с внутрилегочными метастазами.
С назначенным лечением все было в порядке: пациент приходил ко мне за вторым мнением, чтобы убедиться, что все идет правильно, и скорректировать некоторые побочные эффекты.
Изначально в опухоли у него была обнаружена мутация в гене EGFR. Сейчас существуют специальные прицельные препараты, которые работают на опухолях именно с этой мутацией (об этом мы подробнее поговорим в разделе о лечении), и пациенту был назначен именно такой «прицельный» таргетный препарат.
В течение восьми месяцев все было хорошо: терапия работала отлично, метастазы уменьшались в размерах.
Однако через восемь месяцев контрольные снимки показали, что опухоль, к сожалению, растет.
При прогрессировании конкретно этого подтипа опухоли у пациента нужно взять анализ на появление мутации, которая может вызывать устойчивость злокачественных клеток к проводимой терапии. Такая мутация называется T790M, и ее можно выявить по анализу крови – то есть для этого даже не нужно снова проникать в опухоль легкого, чтобы получить образец для исследования. Пациенту сделали этот анализ, и он оказался положительным: мутация была обнаружена. Наличие этой мутации потребовало смены терапии, и мы назначили пациенту препарат, который умеет «обходить» устойчивость к лекарству. Мы назначили пациенту этот новый препарат, и он сработал: опухоль уменьшилась в размерах.
Для того чтобы расти более эффективно, опухолевая клетка может бесконтрольно и в огромных количествах поглощать обычные питательные вещества, например, глюкозу и аминокислоты, и к тому же она «обучается» питаться чем ни попадя – веществами, которые нормальные клетки организма в пищу не употребляют. Например, вокруг клеток в плазматической и межклеточной жидкости всегда растворено достаточно большое количество белков, и в норме клетки не питаются этими белками. Но в опухолевых клетках есть механизм захвата внеклеточных белков из окружающего пространства целыми пузырьками – надо сказать, что это процесс довольно варварский.
Широко известно также и другое изменение обмена веществ в опухолевых клетках, которое называется «эффект Варбурга». Это очередная суперспособность клеток: к очень быстрому обмену веществ с помощью гликолиза (разрушения молекулы глюкозы) даже в отсутствии кислорода. Такой эффект дает опухолевой клетке очередное преимущество – возможность питаться, расти и делиться быстрее, чем здоровые клетки.
Таким образом, у опухолевых клеток есть огромное количество свойств, которые отличают их от нормальных клеток. Опухолевые клетки умеют бесконтрольно делиться и не реагировать на сигналы к апоптозу, формировать свои собственные кровеносные сосуды и подавлять иммунный ответ, приобретать устойчивость к лечению за счет появления новых мутаций и питаться веществами, которыми не могут питаться здоровые клетки организма.
Вместе с тем все эти патологические клетки остаются нашими клетками и сохраняют много свойств нормальных клеток. Именно поэтому так сложно подействовать на опухолевые клетки избирательно – так, чтобы минимально задеть здоровые.
Знания о механизме развития опухолей и о том, какие «суперспособности» есть у их сумасшедших клеток, очень важны для того, чтобы ученые могли создавать противоопухолевые препараты. Однако нередко эти знания используются мошенниками, чтобы продать пациентам «волшебный противоопухолевый препарат с уникальным механизмом действия». Механизм может действительно выглядеть логично, однако от симпатичного механизма действия до реального эффекта бывает целая пропасть (об этом мы поговорим в разделе про то, как изобретаются новые препараты).
Я настоятельно рекомендую всем пациентам максимально осторожно относиться к альтернативным теориям лечения рака вроде «защелачивания организма», «лечебного голодания», «снижения уровня глюкозы в крови», «употребления антиоксидантов» и так далее.
Эти методики могут выглядеть довольно убедительно, но у большинства из них нет клинических доказательств – то есть нет исследований, которые подтвердили бы, что они действительно хорошо работают.
Но если таких исследований нет, это вовсе не означает, что фармкомпании устроили заговор и не выпускают эффективный метод лечения на рынок, – зачастую это означает, что попытки и результаты подобных исследований ни к чему не привели. Об этом мы поговорим более подробно в следующих главах, но ни защелачивание организма содой, ни лечение перекисью водорода, ни лечебное голодание, ни полный отказ от сладкого, ни употребление антиоксидантных препаратов в промышленных масштабах не дают позитивного эффекта ни для профилактики, ни для лечения онкологических заболеваний. Более того, некоторые из этих методик могут быть очень вредны.
Будьте осторожны и не слушайте мошенников!
В этой главе мы в общих чертах рассмотрели основные свойства опухолевых клеток, однако перечисленными выше свойствами дело не ограничивается – у этих клеток есть еще бесчисленное множество разных свойств, и подробнее о них можно прочитать в профильной литературе. Я полагаю, что кому-то из читателей этой книги может быть интересно разобраться в биологии опухоли глубже. Таким любознательным читателям я предлагаю прежде всего ознакомиться с регулярно обновляющимся трудом, который замечательно суммирует текущие знания о биологии опухоли: Hanahan D., Weinberg R.A. «The Hallmarks of Cancer».