Desde la época colonial hasta el siglo XXI, las raíces indígenas de la historia y la cultura mexicanas han sido importantes para la identidad mexicana. El Museo nacional de antropología de la ciudad de México es un escaparate de la grandeza prehispánica del país. Aunque el Imperio Español estableció colonias en el Caribe a partir de 1493, no fue hasta la segunda década del siglo XVI que comenzaron a explorar la costa este de México. Los españoles aprendieron por primera vez sobre México durante la expedición de Juan de Grijalva en 1518. La conquista española del Imperio Azteca comenzó en febrero de 1519, cuando Hernán cortés desembarcó en la costa del Golfo y fundó la ciudad española de Veracruz. Alrededor de 500 conquistadores, junto con caballos, cañones, espadas y armas largas, dieron a los españoles algunas ventajas tecnológicas sobre los guerreros locales, pero la clave de la victoria española fue hacer alianzas estratégicas con las ciudades-estado locales descontentas (altepetl), que lucharon junto a ellos contra la Triple alianza Azteca. También desempeñó un papel importante en la victoria de España la traductora cultural cortés Malinche, una mujer de la tribu nahua esclavizada en la región Maya, que los españoles adquirieron como regalo. Aprendió español rápidamente y dio consejos estratégicos sobre cómo comportarse tanto con aliados como con enemigos indígenas.
La captura de Tenochtitlan en 1521 y la Fundación inmediata de la capital española de México en sus ruinas marcaron el comienzo de una era colonial de 300 años, durante la cual México fue conocido como la nueva España. Dos factores convirtieron a México en la perla del Imperio Español: la existencia de una gran población mesoamericana organizada jerárquicamente que pagaba tributo y realizaba trabajos obligatorios, y el descubrimiento de vastos depósitos de plata en el Norte de México. El Reino de nueva España fue creado a partir de los restos del Imperio Azteca. Los dos pilares del dominio español eran el estado y la iglesia católica romana, ambos bajo el dominio de la corona española. En 1493, el Papa concedió a la monarquía española amplios poderes para su Imperio de ultramar con la condición de que la corona difundiera el cristianismo en sus nuevos reinos. En 1524, el rey Carlos I creó un Consejo de Indias con sede en España para supervisar el poder del estado en sus territorios de ultramar; en Nueva España, la corona estableció un Tribunal superior en la ciudad de México, una Audiencia Real, y luego en 1535 estableció el Virreinato De nueva España. El virrey era el más alto funcionario del estado. En el ámbito religioso, la diócesis de México fue creada en 1530 y elevada a Arquidiócesis de México en 1546, con el Arzobispo como jefe de la jerarquía eclesiástica, supervisando al clero católico romano. El castellano era la lengua de los gobernantes. La fe católica era la única permitida, los no católicos (judíos y protestantes) y los católicos (excepto los indios) que tenían puntos de vista poco ortodoxos estaban sujetos a la Inquisición mexicana fundada en 1571.
Durante el primer medio siglo del dominio español, se estableció una red de ciudades españolas, a veces en territorios precolombinos, donde vivían densas poblaciones indígenas. La capital de la ciudad de México fue y sigue siendo la ciudad principal, pero otras ciudades fundadas en el siglo XVI siguen siendo importantes, como Puebla, Guadalajara y el puerto de Veracruz. Las ciudades y pueblos eran centros de funcionarios civiles, clérigos, negocios, la élite española, así como artesanos y trabajadores de raza mixta e indígenas. El Virreinato comprendía los territorios de lo que hoy es México, América central hasta costa rica en el sur y el oeste de los Estados Unidos. La capital del Virreinato de México también gobernó las Indias occidentales Españolas (Caribe), las Indias orientales Españolas (Filipinas) y la Florida española. En 1819, España firmó el Tratado Adams-Onís con los Estados Unidos, que estableció la frontera Norte de La nueva España.
Los ricos depósitos de plata, especialmente en Zacatecas y Guanajuato, llevaron a la minería de plata a convertirse en la economía dominante de La nueva España. El peso de plata mexicano se convirtió en la primera moneda utilizada en todo el mundo. Los impuestos sobre la producción de plata se convirtieron en la principal fuente de ingresos para la monarquía española. Otras industrias importantes fueron la agricultura y las haciendas ganaderas, así como la actividad comercial en las principales ciudades y puertos. Gracias a los vínculos comerciales con Asia, el resto de América, África y Europa, así como a la profunda influencia de la plata del Nuevo Mundo, el centro de México se convirtió en una de las primeras regiones en incorporarse a la economía globalizada. Ubicada en la encrucijada del comercio, la gente y las culturas, la ciudad de México es llamada "la primera ciudad del mundo". Los Nao de China (galeones de Manila) fueron explotados durante dos siglos y medio y conectaron nueva España con Asia. La cochinilla de plata y tinte rojo se enviaba desde Veracruz a los puertos atlánticos de las Américas y España. Veracruz también fue el principal puerto de entrada a la parte continental De la nueva España de mercancías europeas, inmigrantes de España y esclavos africanos. El camino real de tierra Adentro conectaba la ciudad de México con el interior de La nueva España.
La población de México fue abrumadoramente indígena y rural durante todo el período colonial y más allá, a pesar de una disminución significativa en su número debido a enfermedades epidémicas. Enfermedades como la viruela, el sarampión y otras fueron introducidas por los europeos y los esclavos africanos, especialmente en el siglo XVI. La población indígena se estabilizó entre un millón y medio de personas en el siglo XVII, en comparación con la cifra más común de cinco a treinta millones de personas antes del contacto. Durante los trescientos años de la época colonial, México acogió entre 400.000 y 500.000 europeos, entre 200.000 y 250.000 esclavos africanos y entre 40.000 y 120.000 asiáticos.
Bajo el Virreinato de Revillagigedo, en 1793 se realizó el primer censo integral de población con clasificaciones raciales. Aunque la mayoría de sus conjuntos de datos originales se han perdido, gran parte de lo que se sabe sobre ella proviene de ensayos y estudios de campo realizados por científicos que tuvieron acceso a los datos del censo y los utilizaron como material de referencia para sus trabajos, como el científico alemán Alexander von Humboldt. Los europeos representaban entre el 18% y el 22% de la población de La nueva España, los mestizos entre el 21% y el 25%, los indios entre el 51% y el 61% y los africanos entre 6.000 y 10.000. La población total osciló entre 3.799.561 y 6.122.354 habitantes. Se concluyó que las tendencias de crecimiento de los blancos y los mestizos fueron uniformes, mientras que el porcentaje de indígenas disminuyó a una tasa de 13-17% por siglo, principalmente debido a que estos últimos tenían tasas de mortalidad más altas debido a la residencia en áreas remotas y la guerra constante con los colonos.
El derecho colonial con raíces españolas fue introducido y consagrado a las costumbres locales, creando una jerarquía entre la jurisdicción local (Cabildo) y la corona española. Los altos cargos administrativos estaban cerrados a los nativos del país, incluso a aquellos en cuyas venas fluía sangre española pura (criollos). La administración se basó en la división racial. La sociedad estaba organizada en una jerarquía racial, con blancos en la parte superior, personas de raza mixta y negros en el medio, y indígenas en la parte inferior. Había designaciones legales oficiales para las categorías raciales. La República de los españoles (República de España) estaba formada por españoles de origen europeo y americano, castas de raza mixta y africanos negros. La República de Indios estaba formada por una población indígena que los españoles agrupaban bajo el término "indios", una construcción social colonial española que grupos e individuos indígenas rechazaban como una categoría. Los españoles estaban exentos del pago de tributos, los hombres españoles tenían acceso a la educación superior, podían ocupar cargos civiles y eclesiásticos, estaban sujetos a la Inquisición y al Servicio militar cuando se crearon las fuerzas armadas permanentes a fines del siglo XVIII. Los indígenas pagaron tributos, pero fueron liberados de la Inquisición, los hombres indígenas fueron expulsados del sacerdocio; y exentos del Servicio militar. Aunque el sistema racial parece inmutable e inflexible, había cierta movilidad en él y el dominio racial de los blancos no era completo. Debido a que la población indígena de La nueva España era muy grande, la demanda de costosos esclavos negros era menor que en otras partes de la América Española. A finales del siglo XVIII, la corona llevó a cabo reformas que otorgaron privilegios a los españoles (peninsulares) de origen ibérico sobre los nativos americanos (criollos), limitando su acceso a los cargos públicos. Esta discriminación entre los dos causó el descontento de la élite blanca en la Colonia.