Код иммунитета. Как циркадные ритмы, питание и хронический стресс влияют на иммунное старение - читать онлайн

Иммунная система – это набор важнейших компонентов и процессов живых организмов, которые участвуют в выполнении различных функций. Она надежно защищает нас от угроз внешнего мира и инфекционных агентов. Крепкий иммунитет уверенно отталкивает инородные микроорганизмы и поддерживает тело в состоянии гомеостаза.

Абсолютно все живые организмы, в том числе простейшие и бактерии, наделены примитивной иммунной системой, которая называется системой рестрикции-модификации. [56] Базовые функции иммунитета растений и эукариот включают в себя производство противомикробных пептидов дефензинов, поглощение крупных частиц путем фагоцитоза и каскад комплемента, который усиливает эффективность антител. Люди и челюстноротые обладают более совершенными защитными механизмами, например, способностью со временем более эффективно распознавать определенные патогены и лучше к ним адаптироваться (адаптивный иммунитет). [57]

Иммунная система – это удивительно сложное явление. Она подразделяется на множество более мелких категорий и поддерживает связь со всеми системами тела, например, с сердечно-сосудистой, эндокринной и нервной системой. [58] Коротко говоря, иммунитет отвечает за распознавание патогенов и противодействие им, но на самом деле сфера его ответственности намного шире.

В этой главе мы рассмотрим основополагающие элементы иммунной системы и выясним, как они работают. Также мы обсудим компоненты иммунной системы, их иммунный ответ и защитные механизмы. Кроме того, мы узнаем, как стресс и процесс старения – неотъемлемые составляющие регуляции иммунного ответа организма – влияют на иммунитет.

Классификация иммунной системы

Слово «иммунитет» восходит к латинскому «immunis», что означает «невосприимчивый». То есть обладающий способностью противостоять инфекциям, патогенам, вредным микроорганизмам и вырабатывать иммунитет к болезням. Для оптимальной работы иммунной системе нужно уметь находить и устранять как можно больше патогенов, при этом отличать их от здоровых компонентов тела. В противном случае организм может атаковать сам себя, то есть спровоцировать аутоиммунную реакцию, что наносит такой же сильный вред организму, как и сама инфекция.

Иммунная система состоит из множества категорий и подсистем, которые включаются в работу на разных этапах развития инфекции или заболевания. Она работает по типу многослойной защиты, где такие физические барьеры, как кожа и слизистые оболочки, обеспечивают первый слой защиты. Они препятствуют попаданию в организм самых крупных и наименее сложно устроенных вредных микроорганизмов. Однако большинство бактерий и вирусов обладают настолько мелкими размерами, что протискиваются даже в самые крошечные лазейки. В этот момент иммунная система берет ситуацию под контроль и немедленно отвечает на вторжение.

Существуют две основные категории иммунной системы, которые управляют нашими защитными механизмами:

● Врожденный (естественный) иммунитет, который включает в себя большинство защитных сил организма. [59] С ним человек рождается и по умолчанию получает способность распознавать инородные вещества и реагировать на них неспецифическим, обобщенным способом. Врожденный иммунитет проявляет активность, когда микробы или патогены вторгаются в организм, и образраспознающие рецепторы (ОРР) распознают эти микробные компоненты. [60] То же происходит в момент получения травмы, нарушения физической целостности и стресса. [61] Все живые организмы используют рецепторы ОРР.

• К поверхностным защитным барьерам, которые препятствуют попаданию патогенов в организм, относятся кожа и слизистые оболочки животных, экзоскелет насекомых и внешняя оболочка листьев. Также существуют химические барьеры, такие как антимикробные пептиды, которые выделяет кожа, [62] антибактериальные ферменты слюны, слез, [63] грудного молока и желудочного сока. [64] Когда частицы попадают внутрь через функциональные отверстия тела, например, ноздри или рот, такие механические реакции, как чихание, кашель и мочеиспускание, помогают быстро избавиться от нависшей угрозы. [65]

• Образраспознающие рецепторы в основном представлены клетками врожденного иммунитета, например, дендритными клетками, макрофагами, моноцитами, нейтрофилами и эпителиальными клетками. [66] Они распознают патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (ПАМП) и дефект-ассоциированные молекулярные паттерны (ДАМП). Внеклеточные ПАМП частично подтверждаются толл-подобными рецепторами. [67] Толл-подобные рецепторы запускают секрецию цитокинов, которые включают последующие защитные механизмы тела.

– Процесс уничтожения патогенов антителами реализуется за счет каскада или системы комплемента, в которой принимают участие более 30 различных белков. Эта система представляет наибольшее гуморальное звено врожденного иммунитета. [68] Система комплемента активирует фагоцитоз, воспаление и атаку клеточных мембран вредных бактерий.

– Антитела или иммуноглобулины (Ig) – это крупные белки Y-образной формы, которые производятся плазматическими клетками для обезвреживания патогенов. Они распознают специфические молекулярные характеристики у определенных патогенов-антигенов и помечают их как подлежащие уничтожению. У млекопитающих существует пять видов антител (IgA, IgD, IgE, IgG и IgM). [69]

• Врожденная иммунная система опосредована белыми кровяными тельцами (лейкоцитами), к которым относятся фагоциты (макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки), врожденные лимфоидные клетки, тучные клетки, эозинофилы, базофилы и естественные киллеры. Они либо физически атакуют и уничтожают патогены, либо поглощают их. [70] Второй процесс называется фагоцитозом и представляет собой древнейшую форму иммунной защиты организма. [71] Фагоциты мигрируют по организму в поисках инородных частиц и откликаются на зов цитокинов. [72]

– Дендритные клетки – это фагоциты, которые живут на коже, в носу, легких и кишечнике. Они поддерживают связь между тканями тела и иммунной системой, предоставляя (презентуя) антигены Т-лимфоцитам. [73]

– Естественные киллеры (NK-клетки) – это лимфоциты, которые не атакуют инородные частицы напрямую. Вместо этого они устраняют дисфункциональные защитные клетки организма, например, опухолевые клетки, стареющие или инфицированные клетки путем секреции цитотоксических молекул. [74] Естественные киллеры распознают инфицированные клетки по признаку «потеря своего», которым обладают клетки с низким уровнем мембранного маркера MHC I (главный комплекс гистосовместимости I). Нормальные здоровые клетки поддерживают оптимальный уровень MHC-антигенов, и NK-клетки их не трогают. [75]

• Воспаление – это мгновенный ответ врожденного иммунитета на появление инфекции. [76] В результате этой реакции появляются отек, жар, потоотделение, боль, а также усиливается прилив крови к поврежденной области. Повышение температуры обусловливают простагландины, которые представляют собой группу липидов-эйкозаноидов, обладающих гормоноподобным воздействием. [77] Также воспалительный процесс могут запускать цитокины, например, интерлейкины, которые поддерживают общение между белыми кровяными тельцами и интерферонами, которые управляют клеточными функциями в период вирусной инфекции. [78] Цитокины призывают иммунные клетки, чтобы те уничтожили патогены и инициировали процесс заживления. [79]

● Адаптивную иммунную систему человек приобретает в результате взаимодействия с различными патогенами на протяжении жизни. Каждая перенесенная инфекция записывается в иммунологической памяти, которая хранит воспоминания обо всех инфекционных агентах и наделяет их личными антигенами. [80] Это более специфическая реакция, которая запускается при распознавании чужеродных антигенов во время так называемой презентации антигена. Адаптивный иммунитет можно приобрести естественным путем через знакомство с вредными микроорганизмами, либо искусственным через вакцинацию. Впервые адаптивная иммунная система начала функционировать у позвоночных, так как у беспозвоночных видов она отсутствует. [81] Отметим, что адаптивный иммунитет способен помогать бороться даже с теми инфекциями, с которыми вы не сталкивались ранее. Например, ранее перенесенная простуда, вызванная обычными штаммами коронавируса, дает некоторую защиту от SARS-CoV2 в связи со сходством структур этих вирусов. [82, 83] Необходимо отметить, что иммунитет Т-клеток сохраняется десятилетиями, тогда как защита антител длится всего несколько месяцев. Для адаптивного иммунитета крайне важно наличие правильно функционирующих Т-лимфоцитов. К сожалению, по причине возраста, плохого питания и хронических заболеваний их функции деградируют.

• Адаптивная иммунная система состоит из лимфоцитов, таких как Т-клетки (Т-киллеры, Т-хелперы) и В-клетки (продуцирующие антитела), которые происходят от гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге. Т-клетки связаны с клеточно-опосредованным иммунным ответом, в то время как В-клетки вовлечены в гуморальный иммунный ответ. Как только вредная инородная частица попадает в клетку, а значит, умудряется беспрепятственно обойти барьер антител, организм подключает Т-клетки для уничтожения патогена.

– Т-киллеры уничтожают инфицированные, поврежденные и неработоспособные клетки, [84] которые они узнают по антигенам, прикрепленным к молекулам MCH I. Этому процессу способствуют корецепторы CD8, расположенные на Т-лимфоцитах. Когда между ними устанавливается контакт, Т-клетки выпускают цитотоксины, которые проникают через мембрану клетки-мишени и инициируют апоптоз (программируемую клеточную смерть), [85] чтобы остановить репликацию вируса.

– Т-хелперы (или T-лимфоциты, имеющие CD4) влияют на врожденный и адаптивный иммунитет, помогая принимать решение, какой из иммунных ответов наилучшим образом подойдет к определенному патогену. [86] Они не обладают цитотоксическими или прямыми патогенными свойствами. Однако после активации Т-хелперы выбрасывают цитокины, которые усиливают бактерицидное воздействие макрофагов и повышают активность Т-киллеров. [87] Т-хелперы и регуляторные Т-лимфоциты распознают антигены на молекулах MCH II через экспрессию рецепторов на Т-лимфоцитах.

– Гамма/дельта Т-лимфоциты обладают теми же свойствами, что и Т-киллеры, Т-хелперы и NK-клетки. [88] На них расположены нетипичные рецепторы Т-лимфоцитов, состоящие из одной γ (гамма) цепи и одной δ (дельта) цепи в отличие от обычной αβ (альфа/бета). Наибольшую концентрацию гамма/дельта Т-лимфоцитов можно заметить в слизистой оболочке кишечника, которые участвуют в адаптивной и врожденной иммунной реакции. [89] Гамма/дельта Т-лимфоциты распознают интактные антигены, связанные с MCH-рецепторами.

• На поверхности В-лимфоцитов расположены антигенспецифические рецепторы В-клеток, которые распознают патогены полностью, без потребности в обработке антигенов. Они связываются с чужеродными антигенами и превращают их в антигенные пептиды посредством протеолиза. [90] Эти пептиды появляются на молекулах MCH II, расположенных на поверхности В-лимфоцитов, и привлекают Т-хелперов. Т-хелперы продуцируют лимфокины, которые активируют В-клетки. [91] В результате В-клетки начинают делиться, и их потомки секретируют миллионы антител, которые попадают в кровеносную и лимфатическую систему, где они распознают патогены, экспрессирующие определенный антиген. Затем они связываются с этими патогенами и помечают их на уничтожение. Каждая родственная линия В-лимфоцитов экспрессирует определенное антитело, таким образом весь комплекс антигенных рецепторов представляет совокупность антител, которые способно произвести наше тело. [92]

Патогены разработали множество механизмов, чтобы с их помощью успешно проникать в организм и инфицировать его, не попадаясь бдительным иммунным клеткам. [93] Бактерии прорывают внешние барьеры, выделяя пищеварительные ферменты через секреторную систему 2 типа. [94] При помощи секреторной системы 3 типа они пронизывают клетку-мишень шприцеподобным каналом, по которому направляют инфицированные белки и отключают защитные системы клетки. [95] Некоторые патогены, такие как сальмонеллы, которые вызывают пищевые отравления, и Plasmodium falciparum, которые несут ответственность за развитие малярии, прячутся в клетке-хозяине, чтобы ничем себя не выдать. Палочка Коха (Mycobacterium tuberculosis) закрывается в защитную капсулу. [96] Другие бактерии, например, синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa) и Burkholderia cenocepacia у больных муковисцидозом, создают биопленку, которая защищает их от иммунных клеток. [97] Некоторые патогены на поверхности производят белки и соединения, которые лишают антитела эффективности. [98]

В-лимфоциты и Т-лимфоциты обладают долгосрочной памятью, в которой хранятся «записи» о всех патогенах, с которыми они сталкивались. Поэтому они сумеют эффективно противостоять им при следующей встрече. Здесь мы подходим к функции иммунологической памяти адаптивного иммунитета, которая формируется на протяжении жизни человека. Она может иметь вид пассивной краткосрочной или активной длительной памяти.

Эпизодические недомогания оказывают положительное воздействие на организм в течение длительного периода времени. Повышенная температура и не слишком агрессивные инфекции, перенесенные в раннем детстве, защищают во взрослой жизни.

Согласно результатам исследования 2019 года, переболевшие гриппом маленькие дети в будущем вырабатывают сильный иммунитет к мутировавшим штаммам того же вируса. [99] Когда мы получаем опыт взаимодействия с инфекциями, тело учится эффективно уничтожать похожие патогены. Однако бывают случаи, когда происходит совершенно противоположное. Например, корь может стирать приобретенную память иммунной системы, что делает человека беззащитным перед заболеванием. [100] Поэтому серьезные заболевания не приносят пользы, так как они истощают иммунные ресурсы организма, а недомогания, которые мы испытываем время от времени, наоборот, помогают человеку приспосабливаться.

Перенесенная инфекция через Т-лимфоциты и В-лимфоциты создает долгосрочный активный иммунитет. Также его можно создать искусственным путем при помощи вакцинации. Вакцины работают за счет принципа, что при попадании в систему небольшого количества антигенов от патогена развивается иммунитет от этого конкретного патогена через инициирование иммунного ответа. Они действуют по модели естественного заражения инфекцией, с разницей только в способе введения. Вакцинация – один из самых успешных методов контроля распространения инфекционных заболеваний, который помог искоренить такие болезни, как оспа, полиомиелит и столбняк. [101] Однако существует множество вирусов, например вирусы гриппа и ВИЧ, которые регулярно мутируют и не дают выработать перманентный иммунитет или разработать один вид лечения. [102] Поэтому нам необходимо заранее уделять внимание оптимизации функций иммунной системы и не допускать ослабления иммунной реакции.

Нарушения иммунной системы

Правильно функционирующая иммунная система – это основа здоровья и жизненной активности. С другой стороны, ослабленный иммунитет оказывает прямо противоположное воздействие на организм, повышая восприимчивость к заболеваниям, инфекциям и злокачественным образованиям.

Нарушения иммунной системы можно разделить на три категории:

● Иммунодефицитные или иммунокомпрометированные состояния – это условия, при которых организм утрачивает способность бороться с инфекциями. Они наступают, когда бездействуют один и более компонентов иммунной системы. Например, гуморальный иммунодефицит наблюдается при отсутствии функций В- и Т-лимфоцитов, недостаточности системы комплемента, дефиците гранулоцитов или дисфункции селезенки.

• В большинстве случаев иммунодефициты приобретаются по причине внешних факторов, таких как неполноценное питание, старение, прием определенных медицинских препаратов, химиотерапия, отравление тяжелыми металлами, отравление ртутью, алкоголизм, курение или ВИЧ-инфекция, [103] которые называются вторичными иммунодефицитами. Некоторые люди рождаются с нарушениями иммунной системы, и в этом случае говорят о первичном иммунодефиците. Неизвестно, какие именно гены отвечают за развитие этого состояния. Иммунодефициты повышают восприимчивость к патогенам и снижают эффективность иммунологического надзора против опухолевых клеток. [104]

• С возрастом способность организма выдавать иммунный ответ снижается, и это явление называется старением иммунной системы. [105] В первую очередь оно поражает адаптивный иммунитет, а не врожденный, и мешает производству Т-лимфоцитов, которые распознают патогены. [106] Также наблюдается снижение цитотоксичности естественных киллеров, объемов производства В-лимфоцитов и общего количества фагоцитов. [107, 108] Утрачивается способность развивать долгосрочную иммунологическую память в том числе посредством вакцинации. [109] Возрастной иммунодефицит возникает у всех живых существ и выступает в качестве ключевого фактора смертности и развития патологий. Однако этот процесс, скорее, связан с биологическим, а не хронологическим старением. [110] Постоянное воздействие патогенов и вирусов ускоряет старение иммунитета. [111]

● Аутоиммунная реакция – это иммунная реакция организма на собственные здоровые клетки и ткани. Иммунная система утрачивает способность проводить различия между своими и чужими структурами и в результате атакует хозяина. Состояния, которые провоцируют такую реакцию, называются аутоиммунными заболеваниями. К ним относятся целиакия, сахарный диабет первого типа, тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит и рассеянный склероз (РС).

• Аутоиммунные заболевания возникают по вине множества механизмов. К ним относятся несогласованная активность Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, что приводит к возникновению аутореактивных В-лимфоцитов [112] и инфекций, способных уйти от Т-лимфоцитов. Так появляются суперантигены, которые активируют В- и Т-клетки. Чужеродный антиген может иметь сходство с антигенами хозяина, и в этом случае антитела атакуют некоторые антигены организма, усугубляя иммунную реакцию. Нарушение апоптоза в дендритных клетках неправильно активирует лимфоциты и приводит к снижению толерантности «к своему». [113] Генетические аномалии в Т-лимфоцитах, иммуноглобулинах и MCH-комплексах связывают с факторами риска развития аутоиммунных реакций.

• Женщины сильнее восприимчивы к некоторым аутоиммунным заболеваниям, потому что у них ярче выражен иммунный ответ по сравнению с мужчинами. Беременность повышает риск развития аутоиммунных заболеваний вследствие прямого обмена клетками между матерью и ребенком. [114]

• Существует обратная зависимость между инфекциями и аутоиммунными реакциями. В некоторых исследованиях паразитарные инфекции ассоциировались со снижением активности таких аутоиммунных заболеваний, как сахарный диабет первого типа, [115] аутоиммунный энцефалит [116] и рассеянный склероз. [117] Гипотетически разные патогены способны повышать концентрацию регуляторных Т-лимфоцитов и противовоспалительных молекул, которые обеспечивают защиту организму. Необходимо отметить, что маниакальная одержимость гигиеной и устранением любых бактерий ослабляет иммунную систему.

• Иммунодефициты обладают характеристиками аутоиммунных заболеваний. Ослабленный иммунитет может спровоцировать аутоиммунную реакцию через хроническую активацию иммунной системы. [118] В качестве примера можно привести вариабельный неклассифицируемый иммунодефицит (ВНИ), когда проявляются сразу несколько аутоиммунных заболеваний, такие как воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), аутоиммунная тромбоцитопения и аутоиммунный тиреоидит (АИТ).

● Гиперчувствительность – еще один пример нарушения в иммунной системе, который оказывает разрушительное воздействие на организм. Принято говорить о четырех категориях гиперчувствительности, которые отличаются механизмами действия и продолжительностью.

• Первый тип гиперчувствительности вызывает мгновенные опосредованные IgE аллергические реакции, при которых отмечаются такие проявляния, как высыпания, отек гортани, рвота или затрудненное дыхание (одышка). Они варьируются от легких симптомов до смертельных случаев. К заболеваниям такого типа относятся астма, атопические заболевания и отек.

• Второй тип гиперчувствительности, опосредованный IgM и IgG, происходит в том случае, когда антитела связываются с антигенами клетки-хозяина и помечают их, как подлежащие уничтожению. К заболеваниям такого типа относятся тромбоцитопения, болезнь Грейвса, аутоиммунная гемолитическая анемия и ревматическая болезнь сердца.

• Третий тип гиперчувствительности запускается под действием антител IgG, которые связываются с растворимыми антигенами и создают иммунный комплекс. Он может откладываться в различных тканях тела, например, суставах и почках, вызывая локальные воспалительные реакции. К заболеваниям такого типа относятся ревматоидный артрит, системная волчанка, мембранозная нефропатия и сывороточная болезнь.

• Четвертый тип гиперчувствительности представляет собой отложенную реакцию, которая запускается через несколько дней. Антигенпрезентирующая клетка активирует Т-лимфоцитов помощников, которые инициируют деятельность макрофагов и вызывают воспаление. К заболеваниям такого типа относятся контактные дерматиты (сыпь от ядовитого плюща), рассеянный склероз, глютеновая болезнь, тиреоидит Хашимото и хроническое отторжение трансплантата.

В медицинской практике иммунитетом и аутоиммунными реакциями управляют с помощью иммуносупрессоров и противовоспалительных препаратов. Их применяют для контроля за воспалительными процессами, аутоиммунными атаками и с целью прекращения отторжения пересаженных органов. [119] К сожалению, некоторые из них, например, глюкокортикоиды, обладают неблагоприятными побочными эффектами, такими как гипергликемия, увеличение массы тела и остеопороз. [120] Цитотоксические медикаменты, например, метотрексат и азатиоприн, ингибируют иммунный ответ, уничтожая активированные Т-лимфоциты, и вместе с тем поражают другие клетки и органы, что приводит к токсическим побочным реакциям. Иммуносупрессоры, например, циклоспорин, блокируют Т-лимфоциты и не дают им реагировать соответствующим обстоятельствам образом. [121] Это несколько компрометирует цель приема данных препаратов, так как возникающие на их фоне последствия могут инициировать тот же иммунодефицит, от которого пациента лечат в первую очередь.

Иммунная защита организма

Учитывая, что иммунная система принимает участие во многих физиологических процессах организма, ее нужно рассмотреть в сочетании с другими системами. Эндокринная, нервная, циркадная и метаболическая система настолько же актуальны для процесса оптимизации иммунитета, как и сама иммунная система.

Гормоны и их побочные продукты функционируют как иммуномодуляторы, оказывая влияние на выносливость организма. Женские половые гормоны, например, эстрогены, обладают иммуностимулирующими свойствами, [122] а мужские половые гормоны, такие как тестостерон, выступают в качестве иммуносупрессоров. [123] Другие гормоны, типа гормонов щитовидной железы, гормона роста человека, IGF-1 (инсулиноподобный фактор роста-1 – прим. пер.) и пролактин также оказывают влияние на иммунную систему. [124] Более того, для правильного функционирования продуцирующих гормоны ферментов необходимы витамины и минералы. В случае с тиреоидными гормонами эта миссия ложится на йод, что подтверждает крайне важное положение микроэлементов в вопросе укрепления иммунитета.

Ниже перечислены защитные системы организма, которые модулируют иммунную систему и повышают стойкость к развитию заболеваний. Эти факторы необходимо содержать в полном порядке, чтобы добиться оптимального состояния иммунитета:

● Костный мозг – здесь рождаются наши иммунные клетки. Стволовые клетки возникают в костном мозге, а затем превращаются в иммунные клетки. Иммунная система отправляет Т-лимфоциты из костей в тимус, где они находятся до полного созревания.

● Тимус или вилочковая железа – это важнейший орган лимфатической системы, который оказывает самое сильное воздействие на иммунитет. Он располагается спереди, в верхней части грудной клетки, за грудиной и перед сердцем. Тимус помогает созревать Т-лимфоцитам, которые имеют огромное значение для адаптивного иммунитета. Патология тимуса приводит к развитию аутоиммунных заболеваний. [125] Чтобы их избежать, нужно стимулировать функции вилочковой железы через усиление оттока лимфы, употреблять полезные продукты и избегать хронического стресса.

● С возрастом размеры тимуса уменьшаются, чем можно объяснить старение иммунной системы. [126] Возрастное угнетение функций щитовидной железы также способствует снижению иммунитета. [127] Гипотиреоз снижает активность тимуса, сокращает объемы селезенки и лимфатических узлов [128] и подавляет гуморальный иммунный ответ. В результате введения гормона Т4 старым животным исследователи отмечают рост тимуса, восстановление функции эндокринной системы и устранение иммунной дисрегуляции, связанной с возрастом. [129] Одновременное введение гормона роста и IGF-1 старым животным способствует восстановлению вилочковой железы. [130, 131]

● Селезенка – второй крупный орган лимфатической системы, который располагается слева, в верхней части живота. Во время внутриутробного развития селезенка управляет гемопоэзом, иначе говоря, кроветворением – формированием клеточных компонентов крови, например, красных кровяных клеток. [132] Основная функция селезенки – фильтрация крови и удаление старых или поврежденных красных кровяных клеток и тромбоцитов. Она может накапливать продукты распада, например железо, или возвращать железо в костный мозг для производства гемоглобина. [133] Помеченные антителами бактерии преобразуются и удаляются в селезенке. [134] Этот орган накапливает кровь, красные кровяные клетки и тромбоциты на случай чрезвычайной необходимости. Селезенка умеет распознавать патогены и помогает выделять белые кровяные тельца в ответ на появление инфекции. Посредством движения лимфы селезенка накапливает моноциты, которые ускоряют заживление тканей, трансформируя дендритные клетки и макрофаги. [135] Такие заболевания, как серповидноклеточная анемия, малярия, лейкемия, болезнь Ходжкина, кисты и опухоли, могут увеличивать селезенку, тем самым снижая ее способность эффективно фильтровать кровяные клетки. По всей видимости, селезенка находится под контролем мозга, который спускает ей команды «сверху» через автономную нервную систему, способствующую производству антител. [136, 137] Две ключевые, связанные с селезенкой области мозга – миндалина и гипоталамус управляют реакцией страха и стресса. [138] Глюкокортикоиды, которые высвобождаются во время стресса, обладают иммуноподавляющим действием, а при умеренном стрессе генерируют антитела. [139]

● Щитовидная железа управляет обменом энергии и гомеостазом клетки. К гормонам щитовидной железы относятся тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3). Их производят клетки щитовидной железы, которые получают йод из пищи и связывают его с аминокислотой тирозином. Попадая в системный кровоток, они начинают управлять температурой тела, скоростью обмена веществ, дыханием и сердцебиением. Работа щитовидной железы воздействует на иммунитет, так как она определяет количество жировой и нежировой массы тела, [140] поддерживает лимфоциты, [141] опосредует воспалительную реакцию, [142] контролирует иммунные клетки [143] и предупреждает развитие аутоиммунных заболеваний. Важно подчеркнуть, что для транспорта одной молекулы йода в щитовидную железу требуются две молекулы натрия. Следовательно, поддержание приемлемого уровня натрия необходимо для оптимального состояния щитовидной железы и иммунитета.

• Гипертиреоз снижает провоспалительные эффекты моноцитов и макрофагов, в то время как гипотиреоз повышает уровень активных форм кислорода и усиливает фагоцитоз. [144] Инволюция селезенки и лимфатических узлов вследствие гипотиреоза снижает клеточно-опосредованный иммунный ответ, [145, 146] что в свою очередь отягощает вирусные инфекции и сепсис. [147, 148] Гормоны щитовидной железы также влияют на активность естественных киллеров, при этом нарушение функций щитовидной железы подавляет работу естественных киллеров. [149] Повышение уровня Т3, активного гормона щитовидной железы, обращает этот процесс вспять. [150]

• Снижение активности щитовидной железы повышает риск развития иммунодефицитных заболеваний, таких как диабет, ожирение, аутоиммунные расстройства и воспаление. При низкой скорости обмена веществ легче набирается лишний вес и тяжелее выполняются важные защитные процессы. Достаточное количество производимой энергии обеспечивает работу всех иммунных функций, в то время как нехватка энергии снижает иммунитет. Однако гипертиреоз также может вызывать аутоиммунные заболевания, такие как болезнь Грейвса и повышение уровня провоспалительных цитокинов.

• Гормоны щитовидной железы превращают холестерин в стероидные гормоны, такие как тестостерон, витамин D, ДГЭА (дегидроэпиандростерон – прим. пер.) и прогестерон. Эти гормоны обладают массой полезных свойств, в том числе способствуют росту мышечной ткани, уплотняют кости, повышают фертильность. Люди с низким уровнем гормонов щитовидной железы страдают от повышенного уровня холестерина, потому что им не хватает тиреоидных гормонов для превращения холестерина в другие гормоны. Высокий уровень тиреотропного гормона (ТТГ) поднимает уровень холестерина, [151] а гипертиреоз снижает концентрацию холестерина и вызывает гормональные нарушения. [152]

• Стресс угнетает функции щитовидной железы через надпочечниковую недостаточность. [153] Провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-1 бета (IL-1β) и фактор некроза опухоли (ФНО или TNF) альфа сокращают преобразование T4 в T3. [154] IL-6 напрямую снижает Т3 в сыворотке крови. [155] Низкий уровень тиреоидных гормонов под влиянием неблагоприятных обстоятельств вызывает стресс во всем организме, что еще сильнее подавляет работу щитовидной железы. В то же время гипотиреоз может самостоятельно запустить каскад стрессовых изменений.

● Печень представляет собой средоточие всех метаболических реакций внутри организма. Она отфильтровывает токсины, поддерживает внутреннюю систему детоксикации организма, обеспечивает иммунный надзор, уничтожает патогены и поддерживает энергетический баланс. [156] Многие разновидности иммунных клеток, в том числе естественные киллеры, компоненты комплемента, цитокины и хемокины, находятся в печени. [157] При помощи трансформирующего фактора роста β печень при необходимости ингибирует иммуноглобулины, Т- и В-лимфоциты. [158] Трансформирующий фактор роста β выступает в нескольких ролях во время всех фаз иммунного ответа в преобразующихся иммунных клетках.

Низкий уровень гормонов щитовидной железы ослабляет иммунитет

• Печень – это основной детоксикационный внутренний орган, который удаляет из организма патогены, тяжелые металлы и токсины окружающей среды. Отравление тяжелыми металлами ослабляет иммунитет, [159] становится причиной развития аутоиммунной патологии, онкологических заболеваний, гиперчувствительности и других проблем со здоровьем. [160] Цирроз и печеночная недостаточность повышают восприимчивость к бактериальным инфекциям, снижают эффективность иммунного надзора и усугубляют воспалительные процессы. [161] Ожирение печени вследствие злоупотребления алкоголем, а также неалкогольная жировая болезнь печени, связанная с чрезмерным употреблением рафинированных углеводов, сахара и растительного масла, ингибируют функцию печени. В данном случае главное – избегать дисбаланса между очищением и оздоровлением организма в результате деятельности иммунной системы и чрезмерным воспалением. [162]

• Глутатион (GSH) – это основной антиоксидант организма, который производит печень. Он защищает от свободных радикалов, тяжелых металлов, [163] помогает устранять продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) и токсины через Nrf2-опосредованную М1-подобную поляризацию макрофагов. [164] Иммунные клетки работают наилучшим образом при оптимальном уровне глутатиона, который поддерживает баланс окислительно-восстановительного статуса. [165] GSH сильнее и практичнее, чем обычные добавки с антиоксидантами, потому что организм самостоятельно вырабатывает его при взаимодействии с иммунной системой. [166, 167] Глутатион стимулирует или наоборот ингибирует иммунный ответ, чтобы контролировать процесс воспаления. Таким образом, он защищает от развития аутоиммунной патологии, подготавливая Т-лимфоциты к воспалению. [169] Эндогенный глутатион не только ограничивает воспалительные реакции, но и проводит тонкую настройку врожденного иммунитета, а именно сигнальных противовирусных путей при возникновении инфекции, не зависящей от антиоксидантных свойств глутатиона. [170]

– Вещества, которые способствуют повышению уровня глутатиона, это: N-ацетилцистеин (NAC), глицин, альфа-липоевая кислота, сульфорафан (содержится в капусте брокколи), магний, селен и глутатион.

• Nrf2 или фактор-2, связанный с эритроидным ядерным фактором, это транскрипционный фактор, который связывается с ДНК для экспрессии различных генов. Он выступает в качестве основного регулятора антиоксидантных систем организма и активирует антиоксидант-ответственный элемент, что приводит к повышению уровня таких антиоксидантов, как глутатион, НАДФН, билирубин, тиоредоксин. Он защищает клетку, [171] производит масштабные противовоспалительные изменения [172] и снижает уровень окислительного стресса. [173] Nrf2 – это важнейшая составляющая врожденного и адаптивного иммунитета, [174] особенно в период воспаления. [175] У мышей путь элемента антиоксидантного ответа Nrf2 контролирует фиброз и аутоиммунные реакции при склеродермии. [176] Отсутствие фактора Nrf2 у мышей усугубляет аутоиммунный энцефаломиелит. [177]

– К веществам и продуктам, которые активируют Nrf2/элемент антиоксидантного ответа относятся капуста брокколи (содержит сульфорафан), куркумин, кофе (хлорогеновая/кофейная/феруловая кислота и дитерпены, такие как кафестол), [178] красное вино (кверцетин и ресвератрол), [179] цельные злаки (феруловая кислота), оливковое масло, зеленый чай (галлат эпигаллокатехина EGCG), чеснок, лук, [180] корица, [181], хмелевая лоза (ксантогумол), спирулина (гемоксигеназа-1, фикоцианин, [182, 183, 184, 185] астаксантин, [186] берберин, ягоды (особенно голубика), орехи (птеростильбен), виноград, маракуйя, белый чай, рейнутрия японская (пицеатаннол), [187] гречка и спаржа (рутин). [188]

● Энергетический обмен. Активной иммунной системе требуются большие объемы энергии, поэтому организм постоянно пытается решить, стоит или не стоит затрачивать свои ресурсы на поддержание повышенной активности иммунитета в различных ситуациях. [189] В обстоятельствах, угрожающих жизни человека, например, во время голода или бегства от хищника, иммунитет не так важен, как выживание. Поэтому физическое переутомление приводит к кратковременному спаду в работе иммунной системы. [190] В ходе эксперимента, когда голодающим шмелям дополнительно устраивали испытания для иммунной системы, смерть насекомых наступала быстрее, потому что иммунная активация при таких условиях недостаточно адаптивна. [191] Польза активации иммунного ответа заключается в защите от патогенов, но заплатить за этот комфорт нужно потенциальным развитием аутоиммунных проблем или воспалением. Например, повышение температуры выше гомеостаза менее чем на 2 градуса требует сжигания 250 дополнительных калорий ежедневно из-за производства тепла. [192] Производство иммунных клеток и антител тоже крайне энергозатратное предприятие. [193] Инфицированные животные и люди покрывают возрастающие энергетические расходы за счет снижения физической активности, они быстро утомляются и меньше взаимодействуют с другими членами общества. [194] Следовательно, для оптимальной работы иммунной системы требуется обилие энергии в форме АТФ (аденозинтрифосфат – прим. пер.) и других молекул. Наращивание и укрепление мышечной ткани стимулируют производство митохондрий (а значит, выработку большого количества АТФ), а магний помогает активировать АТФ. Таким образом, физические упражнения, особенно силовые тренировки, и дополнительное насыщение организма магнием – это превосходные «активаторы энергии», при этом чрезмерное потребление рафинированных углеводов и сахара разрушает АТФ. [195]

• NAD+ или никотинамидадениндинуклеотид – это кофермент первостепенной важности, который участвует едва ли не во всех клеточных процессах и производстве энергии. Снижение уровня NAD+ связывают со старением, появлением заболеваний и ослаблением иммунной системы. [196] Это соединение необходимо для поддержания всех защитных реакций, а также процесса восстановления. NAD-биосинтетические пути управляют иммунными клетками и врожденным иммунитетом. [197] В момент иммунного ответа макрофаги повышают никотинамид-фосфорибозилтрансферазу (NAMPT), также известную как фактор-1, увеличивающий колонию пре-В-лимфоцитов (PBEF1), которая управляет реутилизационным путем NAD для контроля над воспалением и выживаемостью клетки. Также NAD регулирует количество цитокинов, лимфоцитов и моноцитов. [198] После введения NAD у мышей укрепилась защита от развития аутоиммунных заболеваний и удлинилась продолжительность жизни после пересадки кожи. [199, 200]

• NADPH или никотинамидадениндинуклеотидфосфат (NADP+) – это кофактор анаболических процессов, таких как рост клеток и синтез нуклеиновой кислоты. Дополнительная группа фосфатов возникает во время реутилизационного пути NAD+. NADPH – это восстановленная форма NADP+. Это соединение защищает от чрезмерной концентрации активных форм кислорода (АФК) и инициирует регенерацию глутатиона. [201]

• Аутофагия или «самопоедание» – это важнейший очистительный процесс организма. Она модулирует иммунную систему, уничтожает патогены, [202] устраняет поврежденные клеточные компоненты, поддерживает процесс репарации ДНК и снижает воспалительную активность. Аутофагия набирает обороты во время физиологического стресса, голодания, занятий спортом или борьбы с инфекцией, но и в обычное время этот процесс понемногу осуществляется. Аутофагия играет свою роль в формировании иммунной системы, дает энергию для иммунного ответа и напрямую контролирует внутриклеточных микробов, как клеточно-независимая врожденная защита. [203]

● Мочевая кислота – это наиболее концентрированный антиоксидант крови человека, который смягчает окислительный стресс, особенно при гипоксии. [204] В небольших количествах она приносит организму пользу, но большие концентрации мочевой кислоты вызывают подагру и фибромиалгию. [205] Мы получаем мочевую кислоту из богатой пуринами пищи, например, когда едим мясо, фрукты, рыбу и злаки, и накапливаем в организме во время занятий спортом и при чрезмерном потреблении фруктозы.

● Здоровые стенки кишечника. Повышенная кишечная проницаемость или синдром «дырявого кишечника» связаны с развитием аутоиммунных и нескольких воспалительных заболеваний. [206, 207] Вялотекущее воспаление открывает организм для инфекций. [208] В костном бульоне, связках и сухожилиях содержатся коллаген и глицин, которые способствуют обновлению тканей. [209] Также для здоровья кишечных стенок необходима масляная кислота – это важный источник энергии для клеток толстого кишечника. [210] Это вещество содержится в ферментированных пищевых волокнах, например, фасоли, овощах и чечевице, а еще в масле гхи и сливочном масле. Микробные метаболиты через путь Nrf2 способствуют повышению целостности кишечного барьера. [211]

• Разнообразие кишечной микробиоты связывают с крепким иммунитетом [212], так как микробы играют важную роль в модуляции защитных систем организма. Они помогают хозяину адаптироваться к микробной и патогенной внешней среде, которая его окружает.

• Целостность кожного покрова – еще один неотъемлемый компонент иммунитета, который улучшает его барьерные функции. Кожа постоянно подвергается воздействию различных внешних патогенов и внутренних активных форм кислорода. Nrf2 выполняет ключевую функцию при модуляции окислительного стресса. [213]

Факторы, которые снижают иммунитет

● Низкий уровень гормонов щитовидной железы

● Стресс/Глюкокортикоиды

● Ослабленный отток лимфы

● Дисфункция тимуса/селезенки/печени

● Дефицит питательных микроэлементов

● Неоптимальный гормональный статус

● Накопление тяжелых металлов

● Рафинированный сахар, углеводы и растительные масла (из семян)

● Недостаточный уровень глутатиона

● Повышенная кишечная проницаемость (синдром «дырявого кишечника»)

Факторы, которые укрепляют иммунитет

● Гормоны щитовидной железы

● Отток лимфы

● Микронутриенты (витамины и минералы)

● Физические упражнения

● Гипертермия

● Глутатион/Активаторы глутатиона (подробнее читайте выше)

● Активаторы Nrf2 (подробнее читайте выше)

● Аутофагия

● Коллаген/Глицин

Интерфероны и противовирусная защита

Инфицированная вирусом клетка начинает выделять интерфероны, с помощью которых подает сигнал соседним клеткам, чтобы те удвоили бдительность и лучше защищались. Интерфероны (ИФН) – это набор сигнальных белков, которые клетки выбрасывают в ответ на вирусную инфекцию. [214] Название интерферонов восходит к английскому глаголу «interfere», что значит «вмешиваться, чинить препятствия» вирусам. Они связываются со специфическими рецепторами и активируют множество иммуномодулирующих и противовирусных путей. Чтобы наступил противовирусный эффект, необходимо присутствие дополнительных белков – «эффекторов» или регулирующих элементов. Таким образом, интерфероны, скорее, выступают в роли стимулирующих молекул, но фактически не проявляют противовирусную активность.

Интерфероны принадлежат классу белков-цитокинов и разделяются на три основные категории: альфа, бета и гамма. Разницу между ними определяют происхождение и противовирусная деятельность. Интерферон альфа и бета вместе входят в подкласс первого типа, а интерферон гамма относится к другому, второму типу. Интерфероны активируют иммунные клетки, такие как естественные киллеры и макрофаги, они увеличивают концентрацию антигенов и других цитокинов, которые повышают температуру тела. [215] Ломота в мышцах и симптомы гриппа возникают из-за производства этих цитокинов.

Давайте ознакомимся с тремя типами интерферонов и их основными функциями:

● К первому типу интерферонов относятся IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ и IFN-ω. [216] Их производят фибробласты и моноциты, когда тело выявляет присутствие атакующего клетки вируса. После появления интерфероны связываются с рецепторами клеток-мишеней и экспрессируют белки, которые препятствуют репликации вируса. [217] IFN-α эффективен против гепатитов В и С, а IFN-β хорошо работает против рассеянного склероза.

● Ко второму типу человеческого интерферона относится IFN-γ, который также называют иммунным интерфероном. Его активирует интерлейкин-12 и высвобождают Т-лимфоциты. Однако второй тип интерферонов способен ингибировать пролиферацию второго типа Т-лимфоцитов. В результате снижается Th2 иммунный ответ и активируется дополнительный Th1 иммунный ответ, что приводит к развитию таких заболеваний, как рассеянный склероз. [218]

● К третьему типу интерферонов относятся четыре IFN-λ (лямбда) молекулы IFN-λ1, IFN-λ2, IFN-λ3 и IFN-λ4. [219] Они обладают противовирусным действием и иммунной реакцией на вирусные и грибковые инфекции. [220, 221]

Первый и второй тип интерферонов могут экспрессироваться практически во всех видах клеток после распознавания вируса. Второй тип возбуждается цитокинами и ограничивается иммунными клетками.

Все интерфероны оказывают противовирусное и иммуномодулирующее действие. Они сигнализируют клеткам, что пришла пора производить различные ферменты и белки в ответ на вирус. Протеинкиназа R и РНКаза L переходят в активную фазу под действием интерферонов. Они ингибируют в клетке белковый синтез вирусных и клеточных генов. Протеинкиназа R – это суицидальный фермент, который полностью останавливает белковый биосинтез в клетке, тем самым одним ударом убивая клетку и вирус. Интерферон подает сигнал соседним клеткам, что они находятся в непосредственной близости к инфицированной вирусом клетке, и им необходимо подключить протеинкиназу R, чтобы подготовится к инфицированию. Как только протеинкиназа R выявляет присутствие вирусной двухцепочечной РНК, она убивает клетку вместе с вирусом. Технически мы несем потери в бою, так как наши клетки погибают, но зато они забирают с собой вирус. Выброс интерферонов тоже способствует повышению температуры тела, которая мешает репликации вируса. Однако такие вирусы, как вирус птичьего гриппа H5N1, могут давать отпор интерферонам. Они могут остаться незамеченными за счет неструктурного белка, который связывается с двухцепочечной РНК вируса и надежно прячет его от бдительной суицидальной протеинкиназы R, тем самым препятствуя самоубийству клетки. Как заметил один врач: «Интерферон вытаскивает чеку, но клетка не может отпустить гранату». [223] Этот пример доказывает, что ума вирусам не занимать. Они обманывают систему распознавания нашего иммунитета, из-за чего их становится очень трудно убить, потому что мы не можем уничтожить то, чего не видим. Стимулируемые интерферонами гены ограничивают распространение инфекции за счет повышения уровня белка p53, который убивает инфицированные клетки посредством апоптоза. [224]

Интерфероны также повышают уровень молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC I и MHC II) и усиливают активность иммунопротеасом. Это в свою очередь придает новый импульс презентации MHC-зависимых антигенов. Повышенная концентрация MHC I продвигает белки, которые помогают распознавать и удалять злокачественные клетки. Экспрессия MHC II повышает уровень белков, которые помогают Т-лимфоцитам-хелперам координировать свои действия с другими иммунными клетками. [225] Интерфероны способны ингибировать опухолевые клетки посредством супрессии ангиогенеза, то есть роста новых кровеносных сосудов в злокачественном образовании. Это замедляет пролиферацию эндотелиоцитов, уменьшает васкуляризацию и рост. [226]

Противовирусный эффект интерферонов зависит от типа вируса, а также от пути, получившего стимуляцию. Они могут либо повысить чувствительность клетки к новым вирусным атакам, либо возбудить в ней состояние противовирусной борьбы, когда клетка не пускает в себя вирус или разрушается под действием белков. Если все эти действия не увенчались успехом, то подключается третий, более специфический механизм.

РНК и ДНК вирусы нуждаются в активации транскрипции и репликации вирусного гена, так как эти факторы помогают им заражать другие клетки. Но после попадания в организм инфекции интерфероны усиливают экспрессию генов клетки и подавляют экспрессию вирусного гена, что приводит к прекращению репликации вируса. Приведет ли эта тактика к успеху или нет, зависит от того, какую поддержку уже успел получить вирус и насколько хорошо организм производит интерфероны.

К сожалению, многие вирусы научились противостоять или прятаться от интерфероновой активности. [227] Они уходят от реакции организма, блокируя сигнальные события от интерферонов и не дают им случиться снова, вмешиваясь в работу активированных интерферонами белков. [228]

● К вирусам, которые чинят препятствия сигнальной деятельности интерферонов, относятся вирус японского энцефалита, вирус денге 2 типа, вирусы герпеса по типу цитомегаловируса (ЦМВ) и вирус герпеса 8 типа (KSHV или HHV8), ассоциированный с саркомой Капоши. [229]

● К вирусным белкам, которые воздействуют на интерфероны, относятся ядерный антиген вируса Эпштейна-Барр 1 (EBNA1) и ядерный антиген вируса Эпштейна-Барр 2 (EBNA2), большой Т-антиген полиомавируса, белок Е7 вируса папилломы человека (ВПЧ) и белок B18R вируса осповакцины. [230]

Некоторые вирусы спасаются от противовирусной активности с помощью генной и белковой мутации. Вирус гриппа H5N1 демонстрирует резистентность к интерферонам и другим цитокинам благодаря одному изменению в цепи аминокислот в неструктурном белке 1. [231] Этим объясняется его высокая вирулентность среди людей.

Главным образом интерфероны производятся в ответ на вирусы, бактерии, грибки или вследствие обнаружения их присутствия. Распознавания микробного материала, например, гликопротеинов на оболочке вируса, вирусной РНК, липополисахаридного эндотоксина, CpG-мотивов и бактериальных жгутиков, дает старт выбросу интерферонов. Цитокины IL-1, IL-2, IL-12, TNF-альфа и другие выполняют ту же функцию. [232]

Некоторые виды рака и других заболеваний, например, рассеянный склероз, лечат при помощи интерфероновой терапии. [233] Вещество вводят внутримышечно. Также существуют пероральные медицинские препараты-индукторы интерферона, например, тилорон. [234]

Как повысить уровень интерферонов естественным путем:

● Астрагала корень – это китайское лекарственное растение, которое стимулирует производство антител и аутофагию. Больным астмой астрагал помогает производить больше Т-лимфоцитов помощников и интерферона-гамма. [235] Корень астрагала и экстракт бузины усиливают производство интерферона-бета. [236]

● Хлорелла и хлорофилл. Сочные листья растений окрашены в темно-зеленый цвет из-за содержания в них хлорофилла. Он обладает антиоксидантными и дезодорирующими свойствами. Пищевые добавки с хлореллой снижают концентрацию печеночных ферментов у больных хроническим вирусным гепатитом С. [237] Хлорофилл снимает воспаление, которое вызывают липополисахариды. [238]

● Солодки корень. Активный компонент корня солодки глицирризин снижает клинические проявления и смертность у мышей, инфицированных летальными дозами вируса гриппа. [240] Данный эффект не наблюдался при одновременном введении с моноклональным антителом против интерферона-γ.

● Мелатонин – гормон сна, который модулирует иммунную систему, пока человек спит. Кроме того, это очень мощный антиоксидант, который управляет рецепторами Т-клеток, активирующих интерфероны. [241]

● Лекарственные грибы, такие как чага и рейши, славятся антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами. Доказано, что экстракт чаги повышает секрецию цитокинов Th1 и Th2, которые регулируют производство антигенов и интерферонов. [242]

● Женьшень. У мышей на фоне приема экстракта корейского красного женьшеня повысился уровень иммуноглобулина G2a и усилилось производство интерферона-гамма, а также снизилась концентрация IL-4. [243]

Нутрицевтики, которые потенциально усиливают реакцию интерферонов первого типа на РНК-вирусы (список из нашей публикации за 2020 год) [244]

● Глюкозамин – повышает O-Глик-Na-цилирование митохондриального противовирусного сигнального белка (MAVS), активирует регуляторный фактор интерферона 3 и усиливает производство интерферонов первого типа. Мышей кормили глюкозамином, а после грызунов заразили несколькими вирусами (вирусом гриппа человека, вирусом везикулярного стоматита, вирусом Коксаки), в результате чего у них значительно снизился показатель смертности. Примерная дозировка для человека, которая предположительно может произвести подобный эффект, составляет 3 грамма глюкозамина три раза в день ежедневно, что примерно в три раза больше, чем назначают при остеоартрите.

● Спирулина – ингибирует НАДФ-оксидазу и окислительный стресс, улучшает активацию толл-подобных рецепторов 7 и производство интерферонов первого типа. Необходимо принимать около 15 грамм спирулины в день, чтобы помочь организму справиться с острой РНК-вирусной инфекцией.

● Феруловая кислота или липоевая кислота – повышает концентрацию ферментов 2 фазы и приводит в действие эндогенные антиоксидантные системы, способствует усилению выработки интерферонов первого типа. Феруловая кислота в дозировке 500–1000 мг в день или липоевая кислота (альфа или R-липоевая кислота) 600 мг 2–3 раза в день помогает организму бороться с РНК-вирусами.

● N-ацетилцистеин (NAC) – при приеме 600 мг по 2–3 раза в день повышает концентрацию глутатиона и оказывает муколитическое воздействие.

● Селен – от 50 до 200 мкг в день повышает уровень глутатионпероксидазы и способствует пролиферации иммунных клеток.

● Цинк – от 30 до 500 мг цинка в день в сочетании с 2–3 мг меди поддерживает функции иммунной системы. В БАДах обычно придерживаются соотношения 20/1 между цинком и медью.

● Дрожжевой бета-глюкан – 250–500 мг способствуют укреплению иммунной системы.

● Экстракт бузины – 600–1500 мг в день (по стандартам до 10–15 % антоцианов).

Иммунитет и стресс

Всем известно о взаимосвязи между иммунной системой и стрессом. [245] Стресс – это нарушение внутреннего равновесия организма, гомеостаза, которое влечет за собой физиологический и психологический дискомфорт и заставляет иммунную систему реагировать на раздражитель.

Хронический стресс – это основной фактор дисбаланса иммунной системы и предрасположенности организма к развитию заболеваний. [246, 247] У пациентов с вирусными инфекциями обычно повышен кортизол. [248] Симптомы синдрома раздраженного кишечника связаны с высоким уровнем кортизола. [249] Устойчивое стрессовое состояние повышает риск развития аутоиммунных заболеваний. [250] Хронический стресс также активирует спящие вирусы, которые подрывают иммунитет и оставляют организм беззащитным перед другими инфекциями. Проблема в том, что мы приходим к такому результату как из-за воздействия физических стресс-факторов, так и из-за руминации, зацикливании на одних и тех же мыслях.

Психонейроиммунология – это наука о том, как психологический стресс и центральная нервная система влияют на состояние иммунной системы человека. [251] Она объединяет в себе черты психологии, нейронауки, иммунологии, физиологии, генетики, фармакологии, молекулярной биологии, психиатрии и других дисциплин.

Результаты множества исследований показывают, как психология и нервная система влияют на иммунитет:

● Обзор исследований за 2016 год выявил, что детский стресс и психологические травмы повышают приток цитокинов. [252] Исследования подчеркивают, что окончательную степень воздействия стресса на человека определяют такие индивидуальные характеристики, как возраст, особенности личности, степень невротизма, [253] детские переживания, перенесенные травмы. [254]

● Психологический стресс, как утверждают исследования, усугубляет восприимчивость к различным инфекциям и заболеваниям, связанным с иммунодефицитом, например, онкологическим и ВИЧ. [256] Также он повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. [257]

● Крысы под действием различных стресс-факторов вырабатывают разные виды провоспалительных цитокинов, которые отличаются в зависимости от физической травмы и социального стресса. [258]

● У людей с псориазом повышен уровень кортизола, основного гормона стресса, из-за чего у них еще сильнее усугубляются симптомы. [259] Психологический стресс также связан с ревматоидным артритом. [260] Системное воспаление влияет на психологию и физиологию человека, вызывая недомогание, боль, стресс и острофазовые реакции. [261]

● Высокий уровень цитокинов и воспаление связаны с большим депрессивным расстройством, стрессом и суицидальными мыслями. [262] Кроме того, установлена связь между раком молочной железы, депрессией и социальной поддержкой. Обзор исследований 2013 года показал, что женщины с высокой генетической предрасположенностью к онкологическим заболеваниям демонстрируют нарушения со стороны иммунной системы в ответ на стресс. [263]

Когнитивное, социальное и психологическое перенапряжение любого характера – это стресс-фактор, который так же пагубно влияет на организм, как и физический стресс. Мозг не видит разницы между воображением и реальностью. Воображаемая угроза заставляет «светиться» те же участки мозга, что и реально проживаемая стрессовая ситуация. [264]

Стресс может менять поведение и психологическое состояние, насылая на человека тревожность, депрессию, бредовые иллюзии, печаль, гнев, социальную изоляцию, панические атаки и головные боли. [265] Также может атрофироваться гиппокамп, что снижает способность организма адекватно реагировать на стрессоры. [266] Некоторых людей стресс подталкивает к вредным привычкам, например, курению, употреблению алкоголя, перееданию, чрезмерной физической активности, негативным отношениям и наркотической зависимости.

Иммунная система и мозг связаны друг с другом через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (ось ГГН) и симпатическую нервную систему. Во время стрессового эпизода или иммунного ответа обе системы подают телу сигнал о воспринимаемой угрозе. Ось ГГН – это обширная нейроэндокринная система, которая контролирует стрессовые реакции и управляет такими процессами в организме, как пищеварение, циркадные ритмы, иммунитет, настроение и сексуальная функция. [267] Она реагирует на стресс путем регуляции уровня кортизола в организме. Дисфункция оси ГГН принимает участие в развитии многих связанных со стрессом заболеваний. [268]

Мозговой нейротрофический фактор (BDNF) помогает восстанавливаться после хронического стресса, способствуя нейропластичности и адаптации головного мозга к изменениям. [269] BDNF иногда называют удобрением для мозга, потому что он способствует росту новых мозговых клеток и синапсов.

Активное управление стрессом помогает повысить устойчивость к будущим стрессовым эпизодам. Когда человек устойчив к стрессу, он может справиться с большинством его проявлений прежде, чем они приведут к негативным последствиям.

Несколько способов повысить уровень мозгового нейротрофического фактора (BDNF):

● Сон играет ключевую роль в производстве BDNF и адаптации к стрессу. [270] Если вы не высыпаетесь, то ваш эмоциональный диапазон заметно сокращается.

● Стресс расщепляет магний, активируя симпатическую нервную систему. [271] У большинства людей и без стресса наблюдается дефицит магния, а восполнить его запасы с пищей крайне тяжело.

● Воздействие солнечных лучей поднимает уровень BDNF, налаживает циркадные ритмы, а это ключевой фактор регуляции настроения и всех метаболических процессов. [272]

● Акупунктурная терапия улучшает неврологическое восстановление после травматического повреждения головного мозга путем активации пути BDNF/TrkB. [273] Использование простого акупунктурного матраса может помочь вам расслабиться и улучшить сон.

● Музыка повышает концентрацию BDNF, [274] она поднимает настроение и выводит из состояния «бей или беги».

● Физические упражнения в значительной мере способствуют появлению BDNF. [275] Однако чрезмерная увлеченность спортом может вызвать хронический стресс, поэтому заниматься физкультурой нужно умеренно.

● Куркумин устраняет негативные последствия хронического стресса, воздействуя на ось ГГН и экспрессию BDNF. [276] Это растительное соединение снимает воспаление и способствует релаксации.

● Воздействие низких и высоких температур способствует развитию пластичности терморегуляции при участии BDNF. Во время таких процедур важно не реагировать слишком остро на эти раздражители, иначе у вас может сформироваться болезненное воспоминание.

Поддержка окружающих помогает успокоиться и справиться со стрессом. В ходе одного исследования женщине предоставили возможность держать мужа за руку, пока ей давали болезненные электроимпульсы в области лодыжки. Это обстоятельство смягчило реакцию на боль во многих участках мозга. [278] Если держать за руку незнакомца, то эффект будет менее выраженным, но это также помогает.

Ученые ассоциируют оптимизм с крепкой иммунной системой. [279] Однако, когда обстоятельства оказываются слишком сложными и не поддаются контролю, оптимизм ассоциируют с ослабленным иммунитетом. Вероятно, это происходит, потому что оптимистам нужно затрачивать большее количество энергии на преодоление сильного стресса, так как сам оптимизм уже является достаточно энергозатратным предприятием. [280] Во время краткосрочного, острого стрессового эпизода у оптимистов лучше работает иммунная функция, чем у пессимистов, но ситуация меняется на противоположную в условиях сильных стресс-факторов.

Иммунные клетки постоянно пытаются подстроиться под вызовы, которые бросает им окружающая среда. Поэтому на них находятся рецепторы гормонов стресса, таких как кортизол и адреналин, чтобы они могли вовремя инициировать иммунный ответ. [281] Во время стрессовых ситуаций иммунные клетки могут выработать резистентность к глюкокортикоидам и другим воспалительным стимулам. [282]

Острый стресс мобилизует иммунные клетки и наращивает уровень провоспалительных цитокинов. [283] Эпизодические стрессовые раздражители, например, сдача экзамена, подавляют клеточный иммунитет, но сохраняют гуморальный иммунитет. [284] Тем временем хронический стресс способствует повышению уровня воспалительных маркеров, таких как С-реактивный белок (СРБ, CRP) и IL-6. [285] Воспаление необходимо для уничтожения болезнетворных микроорганизмов, инициирования процессов заживления и адаптации. Но стоит отметить, что хроническое воспаление способствует развитию связанных со стрессом заболеваний, таких как атеросклероз и остеопороз. [286] Психологический стресс также вносит вклад в развитие ревматоидного артрита. [287]

Степень полезности

Однако стресс может оказывать иммуноукрепляющее действие за счет положительной регуляции защитных функций организма, таких как система глутатиона и аутофагия. Концепция гормезиса показывает, как небольшие дозы стресса или токсинов делают организм сильнее и выносливее перед будущими сложностями. Они оказывают стимулирующее действие в малом количестве, но подрывают здоровье, если их в избытке. Впервые гормезис описал немецкий фармаколог Хьюго Шульц в 1888 году. Он открыл, что малые дозы смертельного яда не убивают дрожжи, с которыми он экспериментировал, а наоборот способствуют их росту. Термин «гормезис» ввели и впервые использовали Саутэм и Эрлих в 1943 году. [288] Он восходит к греческому слову «hórmēsis», что означает «быстрое движение, рвение, возбуждать» или «привести в действие».

Феномен гормезиса

К примерам гормезиса относятся:

● физические упражнения

● воздействие солнечных лучей

● воздействие высоких температур

● воздействие низких температур

● интервальное голодание

● интервальная гипоксия

● низкий уровень радиоактивного излучения

● пищевые фитонутриенты

● острый стресс

Феномен гормезиса учит организм выживать и процветать в неблагоприятной среде и непростых обстоятельствах. Без этого механизма самостоятельного повышения выносливости наш вид не смог бы сохраниться на протяжении сотен и тысяч лет. Трудные испытания и дискомфорт на самом деле очень полезны для здоровья, так как они улучшают защитные системы организма. Из-за чрезмерного эффекта гормезиса иммунная система несет кое-какие издержки в краткосрочной перспективе, но она легко адаптируется после надлежащего восстановления. [289] В следующих главах мы узнаем, каким образом можно добиться положительного эффекта гормезиса.