Глава 1 ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ЛИХОРАДКИ. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. ЖЕЛТАЯ ЛИХОРАДКА
Геморрагические лихорадки
Геморрагические лихорадки (ГЛ) – группа острых вирусных болезней человека, характеризующихся развитием универсального геморрагического васкулита, проявляющегося геморрагическим синдромом, признаками поражения различных органов и систем и интоксикацией. В состав группы входят арбовирусные лихорадки, которые передаются с помощью членистоногих, и контагиозные ГЛ, к распространению которых переносчики не имеют никакого отношения. Термин «арбовирусы» был официально признан Всемирной организацией здравоохранения в 1963 г. Дословно название расшифровывается как «вирусы, передающиеся членистоногими». Контагиозные ГЛ передаются при контакте с больным человеком или животным через секреты и экскреты их организмов.
В настоящее время выделяют 15 ГЛ, из них 7 передаются с помощью переносчиков (ЖЛ, лихорадка денге (ЛД), Чикунгунья, лихорадка Западного Нила (ЛЗН), Рифт-Валли, Крым-Конго геморрагическая лихорадка (ККГЛ), къясанурская лесная болезнь (КЛБ). Об одних врачи узнали еще 20 лет назад, например о ЖЛ, ЛД, другие стали известны совсем недавно, например лихорадка Рифт-Валли, Чикунгунья.
ГЛ характеризуются высокой потенциальной эпидемичностью, необычайно высокой летальностью, достигающей в отдельных случаях 80 % и более, трудностями в диагностике, лечении и профилактике.
Систематика вирусов. Арбовирусные лихорадки вызываются в основном вирусами, которые содержат рибонуклеиновую кислоту (РНК) и являются представителями семейств: Arenaviridae, Flaviviridae и Bunyaviridae. Контагиозные лихорадки относятся к семейству Filoviridae (лихорадки Эбола и Марбург) и Arenaviridae (Ласса, аргентинская, боливийская, венесуэльская и бразильская ГЛ). Возбудители ЖЛ, ЛД и Чикунгунья лихорадок, КЛБ относятся к семейству Flaviviridae. Возбудители ККГЛ и лихорадки Рифт-Валли, а также заболеваний с почечным и легочным синдромами принадлежат к семейству Bunyaviridae.
ГЛ характеризуются следующими признаками:
– почти все ГЛ регистрируются в странах с субтропическим и тропическим климатом;
– все ГЛ – зоонозы, так как резервуаром вируса являются животные: приматы, грызуны, сумчатые, сельскохозяйственные животные, большинство арбовирусных ГЛ являются природно-очаговыми болезнями, так как вирус переносят дикие животные;
– все арбовирусные лихорадки эндемичны, приурочены к территориям с определенным ландшафтом, фауной и флорой;
– арбовирусные лихорадки имеют выраженную сезонность, определяемую активностью переносчиков;
– обычно вспышкам заболеваний среди людей предшествуют вспышки среди диких животных, затем развиваются эпизоотии среди домашних животных.
Эпидемиологические различия арбовирусных ГЛ:
– ГЛ отличаются друг от друга механизмом передачи.
М. П. Чумаков (1979) предложил разделить ГЛ в зависимости от переносчика на комариные и клещевые. Для некоторых арбовирусных лихорадок возможны и другие пути передачи, помимо трансмиссивного: воздушно-пылевой, контактный, парентеральный.
– Различное географическое распространение арбовирусных ГЛ пока четко не поддается объяснению. Например, ЛД встречается во многих странах тропического пояса, где распространен переносчик Аe. аegypti, но особенно в странах Юго-Восточной Азии, в районе Тихого океана и странах Карибского бассейна. ЖЛ, у которой тот же переносчик, не встречается в Азии, а регистрируется только в странах Африки и Южной Америки. Следует подчеркнуть, что комар Аe. аegypti попал в Азию лишь в середине XIX в. и вполне вероятно, что туда проникнет и ЖЛ.
– Арбовирусные лихорадки отличаются по степени риска заражения, который увеличивается, если источником инфекции являются домашние животные, и уменьшается – если дикие животные.
– Для одних возбудителей источником является один вид животных (обезьяны при ЖЛ, ЛД), для других – несколько видов животных (лихорадка Рифт-Валли).
– Заболеваемость ГЛ проявляется в виде спорадических случаев, вспышек и эпидемий, а ее интенсивность определяется прежде всего видовым составом и плотностью переносчиков.
– Отдельные лихорадки отличаются по приуроченности к разным территориям: лихорадка Рифт-Валли преимущественно распространена в сельской местности, денге и ЖЛ – в городах и поселках, КЛБ ограничена лесными массивами Индии.
Три главные ГЛ – ЖЛ, ЛД и Рифт-Валли – выделяются среди прочих арбовирусных лихорадок способностью вызывать крупные, часто непредсказуемые вспышки и эпидемии с тяжелым течением и высоким уровнем летальных исходов. Другие лихорадки, передаваемые комарами, – ЛД, Чикунгунья – также могут сопровождаться геморрагиями, однако это крайне редко приводит к смерти больных.
Желтая лихорадка (Yellow fever)
Желтая лихорадка (ЖЛ) – острое, особо опасное, трансмиссивное заболевание, характеризующееся острым тяжелым течением с геморрагическим синдромом, некротическим поражением печени с желтухой.
Историческая справка. ЖЛ давно известна по описаниям многочисленных эпидемий в странах Америки. В 1741 г. британцы при завоевании Колумбии потеряли 20 000 солдат, умерших от ЖЛ. Первая попытка прорыть Панамский канал в 1880 – 1888 гг. закончилась неудачей, так как из 52 000 из 85 000 рабочих заболели желтой лихорадкой. В Европе это заболевание встречалось на побережье Средиземного моря, во французских портахивИспании.
Заболевание эндемично в странах Африки и Америки, но африканское происхождение этой лихорадки весьма сомнительно. Впервые это заболевание было связано с переносчиками – комарами Аe. aegypti кубинским врачом Карлосом Финлеем в 1881 г. В 1901 г. это было подтверждено американской миссией, возглавляемой Джоном Ридом.
Рис. 1. Вирус желтой лихорадки
Этиология. Вирус ЖЛ был выделен в 1937 г. в Африке. Это мелкий РНК-содержащий вирус размером от 12 до 27 нм относится к семейству флавивирусов (Flaviviridae), пассируется в клетках мозга мышей-сосунков (рис. 1).
Геном вируса имеет 3 структурных и 7 неструктурных белков. Установлено 7 генотипов вируса, 5 из которых встречаются в Африкеи2 – вЮжной Америке (Mutebi J. P. [et al.], 2001, 2002; Vasconcelos P. F. [et al.], 2004). В Западной Африке циркулирует наиболее вирулентный генотип 1, вызывающий вспышки ЖЛ. Вирус имеет антигенное сходство с вирусами ЛД, японского энцефалита, поэтому дает перекрестные серологические реакции. Вирус малоустойчив к действию физических и химических факторов, гибнет при нагревании до 60 °C через 30 мин и быстро инактивируется под действием ультрафиолетового облучения.
Эпидемиология. Механизм развития эпидемического процесса
Источники инфекции. ЖЛ – природно-очаговое, зоонозное заболевание. В джунглях Африки и Южной Америки основными источниками инфекции являются обезьяны (капуцины, ревуны и др.), обитающие в галерейных лесах, а также сумчатые животные (опоссумы и др.). Возникают вспышки лесного (джунглевого) типа. Обезьяны сохраняют вирус в организме кратковременно, но если их часто кусают комары, являются мощным резервуаром инфекции. Приближение ЖЛ к жилищам человека обеспечивается промежуточным типом, который формируется в саваннах Африки и, реже, Америки. Обезьяны, совершающие набеги на банановые плантации, где работают люди, инфицируют комаров, которые передают ЖЛ людям. Как антропонозное заболевание ЖЛ распространяется среди жителей городов, у которых имеет место вирусемия. Заболевание периодически регистрируется в странах Африки и спорадически в Южной Америке (Лекции, 2010).
Механизм передачи. Заражение вирусом ЖЛ происходит при укусе комара. Специфическими переносчиками ЖЛ являются комары рода Aedes. Наибольшее эпидемиологическое значение принадлежит комарам нескольких видов, в частности Ae. aegypti, Ae. simpsoni, Ae. africanus, а также Ae. Taylori, Ae. luteocephalus, Ae. furcifer, Ae. haemagogus. ЖЛ передают как синантропные, так и дикие виды комаров. Аe. аеgypti – назойливый синантропный комар, который распространен в городах в пределах дома, подворья. Он перемещается на расстояния от 100 до 300 м, нападает на людей в основном в дневное время. Дикие приматофильные комары Аe. furcifer и Ae. africanus обитают в диких лесах, плодятся в дуплах деревьев, летят на расстояние 400 м и более, нападают в сумерках, поэтому передают зоонозную ЖЛ. В Центральной и Восточной Африке передача вируса в природе осуществляется в основном комарами Аe. simpsoni, Ae. africanus и Ae. furcifer.
Проведя анализ эпидемиологических признаков и сопоставлений ЖЛ и ЛД, P. Reiter (2010) высказал предположение, что широко и повсеместно распространенный комар Ae. albopictus, активный переносчик ЛД, может принять участие и в передаче человеку антропогенной ЖЛ.
Установлено, что в организме комара возбудитель сохраняется на протяжении всей жизни, то есть 6 – 8 нед. Более того, считается, что в Африке комары Аe. aegypti могут передавать вирус трансовариально. Поэтому комары одного поколения являются не только переносчиками, но и кратковременным резервуаром возбудителя в природе.
Активность переносчика и реализация механизма передачи зависят от ряда природных факторов, в частности от температуры и количества осадков. Так, в организме зараженного комара при температуре 37 °C инфицирующая доза накапливается через 4 сут, при 25 °C – 8 сут, 21 °C – 18 сут. При температуре окружающей среды 18 °C и ниже возбудитель не размножается в организме комара. Наличие осадков – важный природный фактор распространения ЖЛ. Сезон передачи лихорадки совпадает с началом периода дождей, продолжается в сухой сезон и завершается вследствие снижения численности переносчика.
Трансмиссивный механизм передачи ЖЛ реализуется с помощью специфической инокуляции, когда при укусе вместе со слюной комара в организм человека или животного вводится определенная доза вируса.
Пример. Перинатальная передача ЖЛ в Бразилии от больной матери в позднем периоде беременности ребенку. Женщина, 30 лет, не привитая против ЖЛ, заразилась в природном очаге. 14 марта 2009 г. у нее отмечена лихорадка, головная боль и желтуха. 17 марта она родила здоровую девочку весом 3800 г. На третий день жизни у девочки появились лихорадка, цианоз, на восьмой – гематомезис, мелена, кровотечения, гипогликемия и олигурия. Несмотря на интенсивную терапию, состояние ребенка ухудшалось, и он умер на 12-й день жизни. Серологическое обследование матери показало наличие антител иммуноглобулина класса М (IgM) класса к вирусу ЖЛ. У ребенка в сыворотке крови на 5-й день болезни выявлен вирус ЖЛ типа 1, генотипа 1Е (Bentlin M. R. [et al.], 2011).
В Бразилии получены доказательства заражения ребенка вакцинным штаммом вируса от матери, получившей прививку против ЖЛ (CDC.MMWR, 2010). Вертикальная передача арбовирусов также документирована при ЛД, ЛЗН (Pouliot S. H. [et al.], 2010; Tsai T. P., 2006).
Восприимчивость и иммунитет. Человек высоковосприимчив к вирусу ЖЛ начиная с раннего детского возраста. К нему также чувствительны обезьяны, муравьеды, ленивцы и опоссумы. Заражающая доза весьма мала. У зараженных людей уже через 3 – 4 дня появляются антитела IgM, которые сохраняются в организме 2 – 3 мес., а затем замещаются иммуноглобулинами класса G (IgG), обеспечивающими защиту пожизненно. Последние можно обнаружить уже в конце 1-й недели болезни. Изучение иммунитета через 30 лет после перенесения болезни показало, что у 81 % переболевших сохранились антитела.
Патогенез и патоморфология. Размножение и накопление вируса, проникшего в организм при укусе комара, происходит в регионарных лимфатических узлах во время инкубационного периода. В течение первых нескольких дней болезни вирус с кровотоком диссеминирует по всему организму, вызывая поражения сосудистого аппарата печени, почек, селезенки, костного мозга, миокарда, головного мозга и других органов. В них развиваются выраженные дистрофические, некробиотические, тромбогеморрагические и воспалительные изменения. Характерны множественные кровоизлияния в органы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), плевру и легкие, а также периваскулярные инфильтраты в головном мозге. В органах происходят следующие патоморфологические изменения:
– в печени: мутное набухание, некроз гепатоцитов, жировая дистрофия их, дистрофические изменения звездчатых ретикулоэндотелиоцитов; поражение гепатоцитов сопровождается развитием синдрома цитолиза и холестаза, о чем свидетельствует повышение активности аминотрансфераз и уровня конъюгированного билирубина в сыворотке крови;
– в почках: мутное набухание и жировая дистрофия эпителия канальцев, участки некроза;
– в просвете канальцев: скопления гемоглобина, коллоидных масс, цилиндров, клубочковый аппарат страдает в меньшей степени;
– в селезенке и лимфатических узлах: геморрагии, гиперплазия фолликулов, образование атипичных мононуклеаров, ложные центры размножения с очагами некрозов, отсутствие лимфоцитов; при поражении нейротропными штаммами вируса развивается патоморфологическая картина энцефалита.
Клиника. Инкубационный период обычно составляет 3 – 6 дней.
В клиническом течении выделяют:
– начальный лихорадочный период (стадия гиперемии);
– период ремиссии;
– реактивный период (стадия стаза).
Для болезни характерно острое начало с повышением температуры тела до 40 °C, появлением сильной головной и суставной боли. Характерна боль в ногах и спине. Лицо пациента краснеет и отекает. На 2-й день появляются сильная жажда, тошнота и многократная рвота. К концу лихорадочного периода может отмечаться желтуха. На 4 – 5-й день болезни самочувствие пациента улучшается, а температура тела снижается. Это период ремиссии, который длится всего несколько часов. После этого самочувствие резко ухудшается, а температура вновь возрастает. Развивается тромбогеморрагический синдром, проявляющийся носовым, кишечным, маточным кровотечением, кровавой рвотой и точечными красными высыпаниями на коже. Артериальное давление падает, пульс замедляется, нарастает слабость, может возникнуть бред.
Осложнения: пневмония, миокардит, гангрена мягких тканей или конечностей (см. цв. вклейку, рис. 2), сепсис в результате наслоения вторичной бактериальной микрофлоры.
Летальность больных с желтухой составляет 20 – 50 %. Бессимптомная и инаппарантная инфекция выявляется у значительного числа лиц на эндемичных территориях, где и раньше встречался вирус.
Диагностика. Предварительный диагноз основывается на клинической картине и эпидемиологических данных. Лабораторный диагноз обычно основывается на обнаружении антител IgM и IgG. IgM-антитела появляются в первую неделю болезни.
В начале болезни имеет значение определение РНК вируса в полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Проявления эпидемического процесса
Распространение. ЖЛ распространена в зоне между 15° севернойи10° южной широты, там находятся более 30 африканских стран, неблагополучных по ЖЛ. В мире ежегодно возникает примерно 200 000 случаев заболевания и 30 000 случаев смерти, в том числе 90 % в Африке и 10 % в Южной Америке (Vasconcelos P. F., 2003; Barnett E. D., 2007). Однако статистические данные неполные, так как касаются только вспышек и четко подтвержденных спорадических случаев заболеваний. Фактически число заболеваний ЖЛ в 10 – 50 раз больше, чем регистрируется.
В Америке ареал ЖЛ находится между 10° северной и 40° южной широты и охватывает 9 стран. ЖЛ постоянно регистрируется в Боливии, Бразилии, Колумбии, Перу, периодически – в Венесуэле, Эквадоре и Суринаме. В Африке чаще всего ЖЛ регистрируется в Гане, Нигерии, периодически – в Сенегале, Камеруне, Кении, эпизодически – в Кот-д’Ивуаре, Бенине, Габоне, Либерии, Сьерра-Леоне и других странах. В целом на эндемичных по ЖЛ территориях проживает 900 млн человек, в том числе 508 млн в 32 странах Африки (Jentes E. S. [et al.], 2011).
Заболеваемость ЖЛ носит спорадический и эпидемический характер. Многолетняя динамика числа заболеваний далеко не полно отражает фактического количества случаев болезни и смертей от нее. В конце 1980-х – начале 1990-х гг. отмечался рост заболеваемости ЖЛ (табл. 1). В последующие годы (за исключением 1994 и 1995 гг.) заболеваемость снизилась до уровня начала 1980-х гг.