Фармакология с рецептурой - читать онлайн

Общая фармакология – раздел науки и учебной дисциплины, в котором суммированы сведения об общих принципах взаимодействия лекарств с организмом больного. Речь идет именно об общих закономерностях такого взаимодействия, позволяющих понять и гораздо легче усвоить все, что излагается далее в основном разделе курса – частной фармакологии. Знание общей фармакологии исключает необходимость постоянно возвращаться в дальнейшем к разъяснению общих характеристик, терминов и проблем.

В курсе общей фармакологии рассматривается судьба лекарственных веществ в организме от момента их введения разными путями до обезвреживания и выведения – эти вопросы обобщает фармакокинетика. Общие закономерности взаимодействия лекарственных веществ с их мишенями в клетках, органах (виды действия лекарств), принципы дозирования в зависимости от состояния больных, проблемы, возникающие при длительном приеме и комбинировании препаратов и ряд других обозначают как фармакодинамику лекарств.

Образно говоря, если фармакокинетика – то, что «организм делает с лекарством», фармакодинамика – то, что «лекарство делает с организмом».

Фармакокинетика – практически важный раздел фармакологии, получивший развитие за последнюю четверть века. Она описывает, что происходит с конкретным препаратом после его введения тем или иным путем: скорость и полноту всасывания (резорбции), проникновение через биологические барьеры, связывание белками плазмы, распределение и депонирование в тканях, превращение (биотрансформацию) в печени и других органах, пути и темп выведения самого лекарственного вещества и его метаболитов из организма.

Важность понимания фармакокинетики стала очевидной, когда выяснилось, что концентрация лекарственного вещества в крови, от которой прежде всего зависит выраженность лечебного и неблагоприятного воздействия препарата, подвержена значительным колебаниям у разных больных при введении им одинаковых доз. У одних людей она оказывается ниже терапевтической, у других – превосходит терапевтическую, что может вести к многочисленным побочным реакциям.

Проникновение лекарственных веществ через биологические барьеры

На своем пути к месту действия (к «мишени» в клетке) лекарству приходится преодолевать многочисленные барьеры. В зависимости от числа и характера клеточных слоев барьеры имеют разную степень сложности и по-разному проницаемы для лекарственных веществ.

С практической точки зрения наибольший интерес представляют следующие биологические барьеры: слизистые желудка и кишечника, ротовой полости и носоглотки, кожные покровы, гематоэнцефалический (отделяет кровь от внутренней среды мозга), плацентарный (разделяет кровообращение матери и плода), эпителий молочных желез, почечный. Большое влияние на проникновение лекарственного вещества имеет величина рН сред по сторонам барьера.

В конечном счете любой барьер построен из суммы оболочек (мембран) входящих в него клеток, а эти мембраны при некоторых различиях имеют принципиально одинаковое строение. Согласно современным представлениям, основу их составляет двойной слой фосфолипидов, гидрофильные «головки» которых обращены к внешней и внутренней поверхностям мембраны, омываемым водной средой. Гидрофобные углеводородные «хвосты» молекул фосфолипидов направлены в толщу мембраны и формируют практически непроходимый слой для сильно полярных водорастворимых веществ. В липидную основу мембран погружены многочисленные белковые молекулы разных размеров и подвижности, часть из них прочно фиксирована на внешней поверхности мембраны, другие могут перемещаться от одной поверхности к другой (рис. 1). Некоторые пронизывают мембрану насквозь, образуя своего рода «трубки» — каналы со специфической проводимостью для ионов (натрия, калия, кальция, хлора). В невозбужденной клетке входы в такие каналы заперты зарядом, противоположным по знаку заряду проводимого иона. Под влиянием медиаторов, некоторых гормонов, распространяющейся волны деполяризации (нервного импульса, возбуждения мембраны клетки) входы в каналы могут открываться для «своих» ионов. Перемещение ионов идет из среды с большей концентрацией в среду с меньшей. Однако существует и активный перенос против большей концентрации, но он требует затраты энергии, которая черпается за счет гидролиза АТФ.

Рис. 1. Схема строения клеточной мебраны (поперечный срез). Гидрофиль- ные «головки» молекул формируют внешнюю и внутреннюю поверхности; гидрофобные «хвосты» обращены в толщу мембраны и образуют ее липидный слой. Мембрану пронизывают многочисленные белковые каналы разного назначения: одни открываются при подходе волны возбуждения À, и через них устремляются ионы натрия, кальция, вызывая деполяризацию; другие Á представлены специализированными рецепторами – информационное поле «клетки», в результате взаимодействия с которыми медиаторы, гормоны, другие гуморальные регуляторы (каждый – через свой рецептор) открывают канал для входа определенного иона или активируют ферментную систему на внутренней поверхности клетки Â. Эта система включает цепь внутриклеточных реакций, изменяющих обмен и функцию клетки – ответ на поступивший сигнал. В некоторых каналах Ã имеется подвижный белок-переносчик, он связывает метаболит по одну сторону мембраны и отдает его по другую сторону, выполняя роль челнока. Другие каналы имеют специальный фермент – специфическую АТФазу (аденозинтрифосфатазу), выполняющую роль «помпы» Ä. С ее участием осуществляется энергозависимый транспорт определенных ионов и метаболитов.

Существует несколько вариантов прохождения лекарственного вещества через клеточные мембраны, в конечном счете – через биологические барьеры.

Диффузионный транспорт. Липидорастворимые вещества – этиловый спирт, эфир диэтиловый, фторотан, а также некоторые яды (другие спирты, бензол, дихлорэтан, хлороформ, ацетон и др.) легко растворяются в липидной основе мембран и перемещаются внутрь клетки путем диффузии и до тех пор, пока их концентрация по разные стороны мембраны не станет одинаковой. Более того, они могут даже накапливаться в толще мембраны, меняя ее свойства (проницаемость для ионов, проведение нервных импульсов и др.).

Фильтрационный транспорт. В липидном слое мембраны взвешены подвижные молекулы белков, которые формируют временные поры, способные перемещаться в обоих направлениях. Они, в частности, проводят внутрь клетки воду. Через такие поры с током воды могут фильтроваться внутрь клетки некрупные, незаряженные и водорастворимые молекулы типа сахаров. Направление движения и его скорость зависят от разницы концентраций вещества по сторонам мембраны и скорости потока (конвекции) воды.

Небольшое число лекарственных веществ — сильно полярные кислоты и основания, – которые в физиологических границах рН всегда несут высокий заряд, т. е. полностью ионизированы и к тому же липидонерастворимы, не проникают ни через заряженные поры мембран, ни их липидную основу (миорелаксанты, гепарин и др.). Они не всасываются в желудочно-кишечном тракте, не проходят через гематоэнцефалический барьер (лишены центрального действия), плаценту. Только эндотелиальная стенка капилляров с диаметром незаряженных пор порядка 40 нм не служит для них препятствием. Естественно, что подобные вещества должны вводиться инъекционным способом.

Подавляющее число лекарственных веществ — слабые кислоты или основания – лишь отчасти ионизированы при биологических значениях рН. Степень ионизации препаратов зависит от их кислотности или основности (константы диссоциации) и рН. Поскольку ионизированная фракция препарата липидонерастворима и несет заряд, она не проходит через мембраны, но в силу полярности хорошо растворима в воде. Напротив, неионизированная фракция растворима в липидах мембраны и проникает через барьер, разделяющий две среды с разными значениями рН. Наиболее наглядно можно наблюдать на примере барьера, разделяющего полость желудка с резко кислым содержимым (рН порядка 1,0 – 2,0) и кровь со слабощелочной реакцией (рН 7,35 – 7,4).

Лекарственные вещества – слабые кислоты (салицилаты, барбитураты, сульфаниламиды и др.) – в кислой среде желудка будут пребывать преимущественно в липидорастворимой неионизированной форме, а всосавшись в кровь, переходить в ионизированное состояние (по крайней мере оно будет преобладать). Происходит как бы накачка лекарственных веществ – слабых кислот из желудка в кровь. С препаратами – слабыми основаниями все будет происходить наоборот: в кислом желудочном соке такие лекарства (морфин, атропин, теофиллин и др.) в основном ионизированы и плохо всасываются или не всасываются вовсе (рис. 2). Перемещаясь же в кишечник, такие лекарства встречают там слабощелочную среду, частично переходят в неионизированную форму и всасываются. Лишь препараты – предельно слабые кислоты и основания – достаточно безразличны к рН биологических значений, и их всасывание через липидные мембраны желудка и кишечника идет примерно одинаково, поскольку всегда преобладают неионизированные фракции.

Рис. 2. Направление пассивного (сплошная стрелка) транспорта лекарств кислого (а) и основного (б) характера в зависимости от рН среды по сторонам мембраны (на примере слизистой желудка)

Таковы закономерности проникновения лекарственных веществ через мембраны (барьеры), разделяющие две среды с разными значениями рН.

Различия рН, не столь яркие, как в рассмотренном выше примере, всегда имеются, причем среда в тканях обычно несколько кислее, чем плазма крови.

Кроме рассмотренных выше вариантов проникновения есть и другие, имеющие более частный характер. К ним можно отнести так называемый облегченный транспорт некоторых жизненно важных для клеток веществ (глюкоза, аминокислоты и др.). Для них в мембранах имеются каналы со специфическими белками-переносчиками (пермеазы). Эти белки очень избирательно связываются со своими метаболитами и переносят их внутрь клетки, даже если концентрация их там выше, при этом сами остаются в толще мембраны. Еще более редким способом переноса лекарственных веществ через мембраны является активный транспорт.Онотличается от облегченного тем, что белки-переносчики используют энергию, получаемую при гидролизе АТФ, которая необходима для транспорта веществ против их концентрационного или электрохимического градиента. Активным транспортом переносятся через мембраны аминокислоты, азотистые основания (пурины, пиримидины) и лекарственные вещества, являющиеся их производными.

Еще одним способом трансмембранного переноса является пиноцитоз.Суть его состоит в том, что переносимое вещество контактирует с определенным участком поверхности мембраны и этот участок прогибается внутрь, края углубления смыкаются, образуется пузырек с транспортируемым веществом. Он отшнуровывается от внешней поверхности мембраны и переносится внутрь клетки. С помощью пиноцитоза в клетку поступают некоторые белки, полипептидные гормоны. Вероятно, таким же способом внутрь клетки входят липосомы.

Характеристика различных барьеров будет рассмотрена при описании путей введения лекарств в организм. Здесь же необходимо кратко охарактеризовать два барьера, имеющих более общее значение привведениилекарствалюбымпутем.

Стенка капилляров (гистогематический барьер). Представляет собой липидопористую мембрану, разделяющую сравнительно небольшой внутрисосудистый сектор (плазма крови – в среднем порядка 3,5 л за вычетом форменных элементов крови) от интерстициального – межклеточного – сектора жидкости (в среднем порядка 10,5 л), из которого происходит снабжение клеток всем необходимым.

Внутренняя поверхность капилляров выстлана эндотелиальными клетками, плотно прилегающими друг к другу. Однако в местах контактов имеются щели разного диаметра и сложности, сильно отличающиеся в капиллярах разных тканей (наиболее широкие – в печени). Снаружи эндотелиальная стенка одета слоем цементирующего вещества, в состав которого входит мукополисахарид — гиалуроновая кислота. В артериальном (начальном) отделе капилляра давление крови превосходит осмотическое давление интерстициальной жидкости. Именно здесь происходит выход в ткани воды, электролитов и растворенных в плазме веществ (в том числе лекарственных); в венозном отделе капилляра АД резко падает, и осмотическое давление плазмы, обусловленное белками, превосходит таковое в интерстициальном секторе. Здесь поток воды, электролитов и растворенных веществ идет в обратном направлении, т. е. осуществляется всасывание веществ (в том числе лекарственных) и их поступление в венозную кровь.

По сравнению с другими барьерами капиллярная стенка наиболее легко проницаема для лекарств. Липидорастворимые вещества очень быстро диффундируют через мембрану, водорастворимые и ионы – через поры (их общая площадь оценивается в 0,2 % поверхности капилляров) и цементирующее вещество. Через поры проходят вещества с молекулами не крупнее молекулы полисахарида инулина (мол. масса 5000 – 6000). Поэтому в качестве плазмозаменителей используют растворы веществ с большей молекулярной массой (полисахариды, белки и др.). В условиях патологии (гипоксия, воспаление, радиационные поражения и пр.) и под влиянием некоторых ферментов (гиалуронидаза, расщепляющая цементирующую гиалуроновую кислоту) происходит деструкция цементирующего слоя и расхождение эндотелиальных клеток. В этом случае проницаемость капилляров для лекарственных и эндогенных веществ, в том числе крупномолекулярных, резко возрастает.

Таким образом, капиллярные стенки являются основным и легко проходимым барьером на путях распределения лекарств после резорбции, а также при всасывании препаратов из мышцы, подкожной клетчатки. Почти столь же проницаем гематоальвеолярный барьер для лекарств, вводимых в форме тонких аэрозолей.

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Этот барьер относится к числу сложнейших в анатомическом и функциональном отношениях. Его проницаемость для лекарств определяет степень их центрального действия и потому представляет особый интерес для фармакологии. Собственно ГЭБ – барьер между кровью и интерстициальной жидкостью мозга – пространство очень малого объема. ГЭБ представлен капиллярной стенкой, диффузным основным веществом (мукополисахариды, гликопептиды) и выстилающими ее снаружи клетками и отростками нейроглии – опорной ткани мозга.

В целом ГЭБ ведет себя как типичная липидная мембрана, непроходимая для ионизированных молекул. Даже нейромедиаторы самого мозга (ацетилхолин, катехоламины, серотонин, ГАМК) не проходят через ГЭБ. При выраженном кислородном голодании, травматическом шоке, черепно-мозговых травмах, воспалении мозговых оболочек проницаемость ГЭБ для лекарств вообще и тех, что обычно трудно проникают в мозг (например, многих антибиотиков), заметновозрастает.

В ЦНС различают еще два барьера: вещество мозга – спинномозговая жидкость (СМЖ) и СМЖ – кровь. Поэтому субарахноидальное (прямо в СМЖ) введение антибиотиков, не проникающих через ГЭБ, преследует основную цель – воздействовать на инфекцию, гнездящуюся в оболочках, а не ввеществемозга.

Пути введения лекарственных средств

В зависимости от свойств и целей применения лекарственные вещества могут быть введены в организм разными путями. Последние разделяются на энтеральные,т.е.сиспользованием желудочно-кишечного тракта (пероральный, сублингвальный, ректальный пути) и парентеральные, когда лекарство вводят любым способом, минуя желудочно-кишечный тракт. Последние пути целесообразно разделить на инъекционные – с нарушением кожных покровов (подкожный, внутримышечный, внутривенный, субарахноидальный, внутриартериальный, внутрисердечный) и прочие – ингаляционный, накожный, в естественные полости и раневые карманы и т. п. В медицинском обиходе термин «парентеральный» имеет обычно более узкое значение: им обозначают наиболее типичные и широко используемые пути введения – подкожный, внутримышечный и внутривенный. Такое сужение границ термина настолько привычно для врачей, фельдшеров и медицинских сестер, что именно в этом смысле данный термин будет использоваться в дальнейшем тексте учебника.

Характеристика способов введения лекарств в организм больного, требования к реализации назначений и техника введения препаратов должны быть особенно хорошо известны больничным фельдшерам и медицинским сестрам.

Пероральный путь. Наиболее естественный, простой и удобный для больного, он не требует стерилизации лекарств и специально обученного персонала. Однако с точки зрения интересов терапии, особенно при оказании неотложной помощи, он далеко не всегда оказывается лучшим. Иногда он просто неприемлем (нарушение акта глотания, тяжелое или бессознательное состояние больного, упорные рвоты, ранний детский возраст и т. п.). Принятое внутрь лекарство встречает в желудке сильно кислую среду (рН 1,2 – 1,8) и весьма активный протеолитический фермент пепсин. Оно может подвергаться кислотному и ферментативному гидролизу и терять эффективность. К тому же всасывание многих лекарств (закономерности его были описаны выше) сильно варьирует у разных людей и даже у одного и того же больного. Скорость и полнота всасывания зависят также от характера и времени приема пищи: большинство овощей и фруктов несколько снижают кислотность сока, молочные продукты замедляют процесс пищеварения в желудке и эвакуацию из него пищи, смягчают раздражающее действие лекарств на слизистую, могут связывать некоторые препараты в невсасывающиеся комплексы (например, антибиотики тетрациклинового ряда) или, напротив, улучшать всасывание жирорастворимых лекарств. Резорбция препаратов в кишечнике также зависит от времени эвакуации их из желудка (замедляется с возрастом и при патологии).

Таким образом, пероральный прием лекарств (за отдельными исключениями типа ацетилсалициловой кислоты и некоторых других с раздражающим действием на слизистую желудка) целесообразно производить за 30 – 40 мин до еды или спустя 1 – 2 часа после нее. Действие лекарств, принятых внутрь, начинается обычно через 15 – 40 мин. Скорость наступления эффекта зависит от характера лекарства и избранной формы, растворимости в воде, необходимой для распределения по поверхности слизистой, степени дисперсности порошка и распадаемости таблетки. Растворы и тонкие порошки всасываются быстрее, таблетки, капсулы, спансулы, эмульсии – медленнее. Чтобы ускорить резорбцию лекарства и уменьшить раздражение слизистой, таблетки, предназначенные для всасывания в желудке, лучше предварительно измельчить или растворить в воде.

Лекарства, рассчитанные на всасывание в кишечнике (защищенные оболочкой от воздействия кислоты и пепсина), резорбируются в слабощелочной среде (рН 8,0 – 8,5). Там же всасываются жирорастворимые препараты из масляных растворов (например, витамины D, E, A и др.), но лишь после эмульгирования масла желчными кислотами. Естественно, что при нарушениях образования и выделения желчи их резорбция будет сильно страдать.

После всасывания в желудке и кишечнике лекарственные вещества через систему воротной вены поступают в печень, где частично связываются и обезвреживаются. Лишь пройдя печень, они поступают в общий кровоток, проходя фазы распределения, и начинают действовать. Если к тому же всасывание осуществляется медленно, фармакологический эффект в результате первичного прохождения вещества через печень и частичного обезвреживания может быть резко ослаблен. Поэтому дозировки лекарств при пероральном приеме, как правило, в 2 – 3 раза и более превышают дозы, которые вводятся под кожу или внутримышечно.

Несмотря на все недостатки, пероральный путь остается предпочтительным, если его использованию не препятствуют свойства препарата, состояние больного и цели применения. При этом следует придерживаться простого правила: лекарство должно приниматься в положении сидя или стоя и запиваться ¹/₄—¹/₃ стакана воды. Если состояние больного не позволяет принять ему сидячее положение, препарат нужно предварительно хорошо размельчить (если возможно – растворить) и запить водой малыми глотками, но в достаточном количестве. Необходимо это для того, чтобы избежать задержки порошка или таблетки в пищеводе, предупредить прилипание их к слизистой пищевода и ее повреждение.

Сублингвальный путь. Вследствие очень богатой васкуляризации слизистой рта всасывание лекарства, помещенного под язык, за щеку, на десну, происходит быстро. Естественно, что препараты, назначенные таким способом, не подвергаются воздействию основных пищеварительных ферментов и соляной кислоты. И наконец, резорбция осуществляется в систему верхней полой вены, в результате чего лекарства поступают в общий кровоток, минуя печень. Они действуют быстрее и сильнее, чем при пероральном приеме. Таким путем вводят некоторые сосудорасширяющие вещества, в частности антиангинальные (нитроглицерин, валидол и др.), когда необходимо получить очень быстрый эффект, стероидные гормоны и их дериваты, гонадотропины и некоторые другие средства, число которых в общем невелико. Сублингвально используются легкорастворимые таблетки, растворы (обычно на кусочке сахара), рассасывающиеся пленки (на десну). Раздражающее действие лекарств и неприятный вкус служат серьезным ограничением к более широкой реализации этого пути.

Ректальный путь. К нему прибегают в тех случаях, когда пероральный путь недоступен или нужно воздействовать местно на слизистую прямой кишки. Из нее лекарства довольно быстро всасываются в венозную сеть бассейна нижней полой вены, и примерно 50 % дозы поступает в общий кровоток в обход печени. Поэтому сила действия лекарств при ректальном введении немного выше (на ¹/₄—¹/₃), чем при пероральном приеме. Если препарат применяется в растворе, объем лечебной клизмы не должен превышать 50 – 100 мл для взрослого. При введении ректальным путем раздражающих веществ (хлоралгидрат и др.) раствор предварительно смешивают с равным количеством крахмальной слизи. Ректальный путь иногда используют для питания тяжелобольных (после операций на пищеводе, желудке, кишечнике, при перитоните, бессознательном состоянии больного, упорных рвотах и т. п.) и в борьбе с обезвоживанием. В этих случаях прибегают к капельным клизмам объемом до 1 – 1,5 л в сутки и более. Необходимо учитывать, что прямая кишка не вырабатывает пищеварительных ферментов и в ней всасываются только вода, соли, глюкоза, аминокислоты и низкомолекулярные пептиды.

Для прямого воздействия на слизистую прямой кишки (трещины, геморрой и пр.) и параректальную клетчатку препараты вводят в ректальных свечах, при этом всасывание идет гораздо медленнее, чем из растворов, и это обеспечивает более длительный местный эффект.

В группе парентеральных путей наиболее часто используют подкожный, внутримышечный и внутривенный (табл. 2). Благодаря быстрому наступлению эффекта эти три способа предпочтительны при оказании неотложной помощи; к ним прибегают при назначении лекарств, не всасывающихся или разрушающихся в желудочно-кишечном тракте (инсулин, миорелаксанты, бензилпенициллин, аминогликозиды и ряд других антибиотиков и пр.). В вену вводят средства для внутривенного наркоза, обезболивающие, противосудорожные, сосудорасширяющие и другие вещества.

Помимо обязательной стерильности самих препаратов и владения техникой инъекций, необходимо строго выполнять ужесточившиеся требования к стерилизации шприцов, систем для капельного вливания в вену растворов либо пользоваться одноразовыми инструментами. Причины ужесточения общеизвестны: угроза заражения вирусами гепатита, СПИДа, полирезистентными штаммами микробов.

Таблица 2

Характеристика подкожного, внутримышечного и внутривенного путей введения лекарственных веществ

Поскольку основные характеристики этих путей даны в таблице 2 (ее нужно внимательно изучить), можно обойтись лишь краткими комментариями и сведениями, не отраженными в ней.

Внутримышечный путь. Введение этим способом менее болезненно, чем инъекция в подкожную клетчатку. Наиболее быстро резорбция идет из дельтовидной мышцы плеча, чаще же в практике ее делают в наружный верхний квадрант ягодичной мышцы (она более объемна, что важно при многократных инъекциях). При введении масляных растворов или взвесей необходимо предварительно убедиться, что игла не попала в сосуд. В противном случае возможна эмболия сосудов с тяжелыми последствиями. Всасывание можно ускорить наложением грелки или, напротив, замедлить пузырем со льдом.

Подкожный путь. Его обычно используют при оказании неотложной помощи на месте катастрофы для инъекций обезболивающих, сосудосуживающих, психоседативных средств, противостолбнячной сыворотки и т. п. Это обычный путь для введения инсулина. В медицине катастроф могут использоваться шприц-тюбики одноразового применения. Для массовой вакцинации в короткие сроки созданы безыгольные инъекторы, которые за счет высокого давления, создаваемого в приборе, позволяют вводить вакцину без нарушения кожного покрова. Эта процедура весьма болезненна.

Лекарственные вещества быстрее всасываются из подкожной клетчатки передней стенки живота, шеи и плеча. В критических случаях, когда внутривенный путь уже задействован или труднодоступен (обширные ожоги), подкожный способ используют для борьбы с обезвоживанием, электролитным и щелочно-кислотным дисбалансом, для парентерального питания. Производят длительное капельное вливание в подкожную клетчатку (места инъекций чередуют), скорость которого должна соответствовать скорости всасывания раствора. За сутки таким путем удается ввести до 1,5 – 2 л раствора. Скорость резорбции можно существенно повысить добавлением во вливаемую жидкость препарата гиалуронидазы (лидазы). Растворы (солей, глюкозы, аминокислот) обязательно должны быть изотоническими.

Внутривенный путь. Таким путем обеспечивается наиболее быстрое и полное воздействие лекарственного вещества на организм. Вместе с тем этот путь требует особой ответственности, чисто практической умелости, осторожности и знания свойств вводимого препарата. Здесь в короткий срок достигаются максимальные (пиковые) концентрации вещества в сердце, высокие – в ЦНС, лишь затем происходит его распределение в организме. Поэтому во избежание токсического эффекта инъекции ядовитых и сильнодействующих лекарств следует производить медленно (2 – 4 мл/мин) в зависимости от фармакологических свойств препарата после предварительного разведения ампульного раствора (обычно 1 – 2 мл) раствором натрия хлорида или глюкозы. Недопустимо наличие в шприце пузырьков воздуха в связи с опасной для жизни воздушной эмболией. К некоторым препаратам может наблюдаться сенсибилизация (т. е. они стали для больного аллергенами) или генетически обусловленная повышенная чувствительность (идиосинкразия). Помимо предварительного опроса больного и его близких, проведения внутрикожных проб часто требуется отказ от некоторых препаратов (новокаин, пенициллины и др.). Идиосинкразия вызывает молниеносное развитие токсических реакций, предсказать которые невозможно. Поэтому инъекции особо опасных в этом отношении веществ (йодсодержащие рентгенконтрастные препараты, хинин и др.) производят в два этапа: вначале вводят пробную дозу (не более ¹/₁₀ общей) и, убедившись в достаточной переносимости препарата, через 3 – 5 мин инъецируют остальное количество.

Введение лекарств в вену должно выполняться врачом или под его наблюдением при постоянном контроле за реакцией пациента. Если установлена система для вливания, то введение дополнительных лекарств производят через нее. Иногда для инъекций используют постоянный (на несколько дней) внутривенный катетер, который в интервалах между введениями заполняют слабым раствором гепарина и затыкают стерильной пробкой. Для внутривенных инъекций пользуются тонкими иглами и всячески избегают просачивания крови в ткани, что может привести к раздражению и даже некрозу паравенозной клетчатки, воспалению вены (флебиту).

Некоторые вещества оказывают на стенку вены раздражающее действие. Их следует предварительно сильно развести в растворе для вливания (солевом, глюкозы) и вводить капельно. Для осуществления капельных внутривенных вливаний существуют специальные системы разового пользования, которые снабжены капельницами с затворами, позволяющими регулировать скорость вливания (обычная – 20 – 60 капель в мин, что соответствует примерно 1 – 3 мл/мин). Для медленного введения в вену более концентрированных растворов иногда используют также специальные аппараты – инфузаторы, позволяющие производить длительное введение раствора препарата со строго постоянной заданной скоростью.

Внутриартериальный путь. Требования к лекарствам, вводимым внутриартериально, в полость левого желудочка сердца, субарахноидально и в губчатое вещество кости, в общем совпадают с теми, которые предъявляются к препаратам, назначаемым в вену.

К введению лекарств в артерию прибегают со специальными целями, когда необходимо создать в снабжаемой ею ткани, органе большую концентрацию препарата (например, антибиотика, противоопухолевого средства и др.). Достигнуть подобных концентраций вещества в органе при иных путях введения вследствие побочных реакций невозможно. В артерию вводят также сосудорасширяющие средства при обморожениях, эндартериите, с целью рентгеновского исследования регионарных сосудов и в ряде других случаев.

Следует иметь в виду, что стенки артерий, в отличие от венозных, содержат значительные количества связанных катехоламинов (норадреналин, адреналин), которые при введении веществ с раздражающими свойствами могут освобождаться и вызвать стойкий спазм сосуда с некрозом снабжаемой ткани. Внутриартериальные инъекции осуществляет только врач, как правило, хирург.

Внутрикостный путь. По скорости распределения вещества в организме этот путь приближается к внутривенному (недопустимо введение взвесей, масляных растворов, пузырьков воздуха). Используют его иногда в травматологии для регионарного обезболивания конечности (введение местного анестетика в эпифиз кости и наложение жгута выше места введения). Этим приемом пользуются довольно редко, гораздо чаще к внутрикостному введению лекарств, плазмозамещающих жидкостей и даже крови прибегают вынужденно при обширных ожогах, в том числе у детей (введение в пяточную кость). Пункция кости весьма болезненна и требует местного обезболивания по ходу иглы. Последняя может оставляться в кости для повторных вливаний, для чего ее заполняют раствором гепарина и закрывают пробкой.

Внутрисердечный путь. Такой способ введения лекарств (как правило, адреналина) практикуется лишь в одном случае – при экстренной терапии остановки сердца. Инъекцию производят в полость левого желудочка и сопровождают массажем сердца. Задача – восстановить работу синоаурикулярного узла, ведущего ритм, – достигается «проталкиванием» препарата в коронарные сосуды, для чего и необходим массаж.

Субарахноидальный путь. Его используют для введения в спинномозговой канал с проколом оболочек мозга местных анестетиков или морфиноподобных аналгетиков (спинномозговая анестезия), а также при химиотерапии менингитов – инфекций, гнездящихся в мозговых оболочках и труднодоступных для препаратов (пенициллины, аминогликозиды и др.), вводимых другими способами. Инъекции обычно делают на уровне нижних грудных – верхних поясничных позвонков. Процедура достаточно деликатная технически и производится опытным анестезиологом или хирургом. Если количество вводимого раствора превышает 1 мл, через иглу предварительно выпускают такой же объем спинномозговой жидкости. Для пункций целесообразно применять тонкие иглы, так как отверстие в твердой мозговой оболочке плохо затягивается и через него сочится в ткани ликвор. Это вызывает изменение внутричерепного давления и тяжелые головные боли.

Близок к нему по технике эпидуральный способ введения лекарств, когда игла вводится в спинномозговой канал, но твердая оболочка спинного мозга не прокалывается. Таким путем для анестезии корешков спинного мозга обычно вводятся растворы местных анестетиков (лидокаин и др.) для надежного обезболивания органов, тканей ниже уровня инъекции в послеоперационном периоде и в других случаях. Через иглу в эпидуральное пространство может вводиться тонкий катетер, и вливание раствора анестетика повторяют по мере необходимости.

Все инъекционные способы введения лекарственных веществ требуют не только стерильности препаратов и инструментария, но и максимального соблюдения всех требований асептики при выполнении, казалось бы, даже простых процедур.

Ингаляционный путь. Этим путем пользуются в хирургии для ингаляционного наркоза, но значительно чаще его используют для воздействия на мускулатуру бронхов при астме, для лечения нагноительных процессов в бронхах и легких, воспаления слизистой трахеи, глотки, проведения кислородотерапии. Ингаляции лекарств производят с помощью специальной аппаратуры (от простейших спрей-баллончиков для самостоятельного применения больным до стационарных аппаратов). С током воздуха в дыхательные пути поступают лекарственные вещества в виде газов (кислород, закись азота и пр.), паров (эфира, фторотана, эфирных масел из растительного сырья и т. п.) или аэрозолей. Последние, пожалуй, по частоте применения доминируют. Глубина их проникновения в дыхательные пути во многом зависит от размеров частиц. Частицы величиной 0,5 – 5 мкм легко проникают в бронхиолы и легочную ткань и оказывают максимальный эффект на этот отдел дыхательного тракта (разумеется, при активном их вдыхании). Они являются оптимальными для купирования приступов бронхоспазма. Более крупные частицы (от 5 до 20 мкм) оседают в бронхах – в форме таких аэрозолей целесообразно использовать антибиотики и другие химиотерапевтические средства при лечении инфицированных очагов воспаления (бронхиты, бронхоэктатическая болезнь и пр.). При дальнейшем увеличении размеров частиц они оседают на слизистой трахеи и верхних дыхательных путей, поэтому такие аэрозоли (частицы 20 – 50 мкм) более выгодны при трахеитах, ларингитах, ангинах. Конечно, для воздействия на слизистую носоглотки и полости рта, трахею можно использовать и тонкие аэрозоли, но в этом случае они не должны вдыхаться больным во время ингаляции.

Как известно, в легких осуществляется очень тесный контакт вдыхаемого воздуха с кровью. Если учесть к тому же огромную альвеолярную поверхность (150 – 200 кв. м у взрослого), станет понятной быстрота резорбции лекарств, вводимых ингаляционным путем. Это прежде всего относится к газам, парам и очень тонким аэрозолям (менее 1 мкм), которые сразу же проникают в альвеолы. Некоторые лекарственные вещества (например, гепарин, кромолин, беклометазон и др.) могут сорбироваться эпителием бронхиол и легких, накапливаться там и действовать длительно, другие частично подвергаются обезвреживанию.

Накожный способ. Кожа представляет собой, пожалуй, наиболее сложный барьер, отделяющий внутреннюю среду человека от внешней, часто неблагоприятной и агрессивной. Как орган она выполняет и ряд других функций (теплообмена, выделения, дыхания), рассмотрение которых выходит за рамки темы. Внешний эпидермальный слой кожи состоит из многочисленных ороговевших клеток, связанных цементирующим веществом, в состав которого входят гиалуроновая и хондроитинсерные кислоты. Фермент гиалуронидаза (лидаза) способен вызывать деполимеризацию гиалуроновой кислоты и увеличивать проницаемость кожи для химических агентов. Эпидермальные клетки содержат значительные количества липидов и белок кератин. Последний очень устойчив к действию ферментов, слабых кислот, нерастворим в воде, спирте, эфире, но гидролизуется щелочами. Поэтому щелочные растворы довольно легко вызывают размягчение кожи. Подлежащий дермальный слой очень богат капиллярами, может рассматриваться как пористая мембрана, не представляющая препятствия для проникновения лекарств.

Поверхность кожи покрыта очень тонкой (7 – 10 мкм) пленкой липидо-водной эмульсии, представляющей собой комбинацию секретов сальных и потовых желез (эфиры холестерина, триглицериды жирных кислот, вода, соли, азотистые шлаки обмена). Анатомическая связь глубоких слоев кожи с поверхностью осуществляется через потовые и сальные железы, где барьер истончается до однослойного эпителия, и через волосяные фолликулы.

Кожа в целом ведет себя как более или менее (в железах) мощная липидная мембрана. Гидрофильные вещества (сахара, ионы и др.) не всасываются кожей и действуют поверхностно (это относится и к большинству антисептических веществ, антибиотиков). Липофильные вещества (спирт, стероидные гормоны, анестезин и пр.) проникают пропорционально их растворимости в жирах, но медленно.

Всасывание лекарств через поврежденную кожу (мацерация, пролежни, трещины, ожоги, механические повреждения и т. п.) резко усиливается.

Проникающая способность во многом зависит от характера основы, на которой приготовлено лекарство. Из масляных основ ближе по составу к кожному салу человека стоят ланолин, свиной жир, спермацет. На их основе мази, линименты (особенно с щелочным компонентом), гели, различные кремы обладают большей проникающей способностью. Очень активно лекарства всасываются, если они приготовлены на универсальном растворителе – диметилсульфоксиде. К тому же сам он обладает заметным противовоспалительным, противоаллергическим и антимикробным действием.

Мази, наложенные на очаг острого воспаления, препятствуют оттоку экссудата, потоотделению, повышают местную температуру, расширяют сосуды дермального слоя кожи и обостряют воспаление подобно своеобразному компрессу. Поэтому жирные мази не применяются при остром воспалении и мокнущих процессах. Они показаны при хроническом воспалении, где оказывают разрешающее (рассасывающее) действие.

Следует принимать в расчет, что в разных участках тела кожный барьер неодинаково прочен и меняется с возрастом. У детей, особенно раннего возраста, кожа более тонкая и нежная, липидорастворимые вещества всасываются через нее гораздо легче и могут вызвать нежелательные общие реакции (например, мази, содержащие стероидные противовоспалительные средства). Активное втирание способствует проникновению лекарства в глубокие слои кожи и его всасыванию. Препараты, растворимые в воде, и суспензии (болтушки) практически не всасываются через неповрежденную кожу и оседают на ней после испарения жидкости, оказывая охлаждающий эффект. Именно такие формы предпочтительны при острых воспалительных процессах, как и эмульсии, гели.