Введение – кто есть кто?
Иван – биотехнолог. Молодой человек в светло-голубом хирургическом костюме, маске, стерильном головном уборе и неизменных латексных перчатках трудится над выделением особого белка, продуцируемого клеточными культурами. По ранее подтвержденной гипотезе этот белок оказался способен подавлять рост злокачественных клеток in vitro, то есть «в пробирке». На самом же деле не совсем в пробирке, а в специальном пластиковом флаконе, на дне которого плотным слоем растут миллионы живых клеток, в жидкой питательной среде – красноватой жидкости со сложным названием «DMEM». Ее состав тщательно продуман множеством исследователей и содержит все необходимое клетке для ее роста и размножения вне организма.
Сидя у особой камеры – бокса, отделяющего стерильное пространство внутри от остальной исследовательской комнаты, Иван пипеткой со стерильным носиком отбирает супернатант – ту самую жидкость из флакона.
Ловкими и точными движениями рук он переносит ее в плотно закрывающуюся пробирку. Затем добавляет к оставшимся на дне флакона клеткам свежую питательную среду и убирает флакон в термостат, круглосуточно поддерживающий температуру в 37 градусов по Цельсию при стабильном проценте содержания углекислого газа. Условия внутри термостата для клетки – второй дом и практически равноценная замена живому организму. Клетки будут и дальше расти в питательной среде и производить в процессе своей жизнедеятельности нужные вещества. А Ивану пора выделить искомое из уже имеющейся пробы.
Пробирку с супернатантном он отнесет к специальному прибору для разделения и очистки белков – хроматографу. Этот прибор основан на физико-химическом методе разделения смеси веществ через их распределение между двумя несмешивающимися фазами, но нам сейчас не понадобятся такие глубокие подробности.
Главное, что еще до обеда нужный белок в колонке хроматографа будет получен, а у Ивана еще много задач – он исследует другие элементы на десятках современных приборов передовой лаборатории.
Иван плотно общается с научными сотрудниками компании, часто имеющими за плечами значительный опыт исследовательской научной работы, высокие достижения, открытия, публикации и, конечно, солидные ученые степени. Коллективно они держатся на острие научной мысли и определяют направление поиска потенциальных механизмов и молекул, которые смогут превратиться в готовые лекарственные препараты.
Главные задачи Ивана – сохранение стерильности, максимальные точность и внимательность, а главное – понимание что его работа – часть огромной коллективной работы по созданию нового препарата, который будет спасать жизни пациентов.
Мария – исследователь. Девушка работает в отделе доклинических испытаний и недавно получила от Ивана новую выделенную активную субстанцию под кодовым названием RDX749.
Само по себе название шифрует молекулу о которой идет речь, чтобы доставшиеся путем долгих и трудных поисков знания о ее возможных свойствах не попали не в те руки и не подорвали сложную и дорогостоящую работу над новым препаратом.
Мария работает с линией лабораторных мышей (in vivo – на животных), у которых воссоздана опухоль, угрожающая сотням тысяч людей по всему миру и для лечения которой существующие возможности ограничены и малоэффективны.
Животных, безусловно, жалко, но надежных путей заменить такой подход пока придумать никто не смог, а некачественно исследованный препарат, в случае применения у людей, может оказаться в лучшем случае бесполезным, а в худшем – крайне опасным. Но «лучшего случая» на столь ответственном этапе не существует и приходится работать на мышах, чтобы сохранить жизни и здоровье людям.
Мария вводит несколько дозировок RDX749 группе из сотни мышей с воссозданной опухолью, а такой же по численности группе контрольных мышей с той же опухолью вводит простой физиологический раствор. Именно две группы очень важны для прямого сравнения эффективности. Только так можно будет понять действует ли потенциальный препарат и наблюдаются ли какие-нибудь различия.
Многие эффекты уже были определены ранее, но в следующие два месяца Мария должна проверить практически самое важное – есть ли влияние RDX749 на продолжительность жизни мышей с опухолью. То есть буквально – есть ли лечебный, терапевтический эффект и смысл у всей этой работы.
Мыши будут получать введения препарата или контрольного раствора каждую неделю, ведь такие дозировка и режим были установлены в предыдущих фармакокинетических экспериментах, когда удалось выяснить, какую именно концентрацию и за какое время препарат набирает в различных органах и биологических жидкостях.
Спустя два месяца кропотливой и точной работы, наконец, стало ясно – препарат RDX749 не только работает, но в конкретной дозировке его эффективность максимальна!
Для удобной визуализации таких эффектов исследователями придуман особый, наглядный способ. Он еще называется графиком Каплана-Мейера, по именам создателей этой графической модели. Фиксируя на графиках летальный исход каждой конкретной мыши черточками, модель демонстрирует общую динамику в сравнении между группами.
Рис. 1. Кривые Каплана-Мейера, как правило используемые для демонстрации динамики общей выживаемости
Судьба контрольных мышей, не получивших препарат, показана здесь на синем графике. Абсолютное число живых мышей по оси Y и время, выраженное в сутках, по оси X позволяют понять, что половина контрольных мышей, получавших физиологический раствор без лекарственного действия, уже не было в живых на одиннадцатые сутки эксперимента (медиана общей выживаемости – 11 суток), тем временем как получавшие исследуемый RDX749 жили заметно дольше.
Наилучший же эффект можно видеть у получивших дозу, эффект которой отображен на фиолетовом графике (самый верхний) – медиана общей выживаемости у них превысила месяц и даже приблизилась к сорока суткам. Это может казаться небольшим сроком, но ведь мы говорим о мышах и тем более мышах с опухолью – для них это солидное время! А идеальная доза позволила превысить срок при отсутствии лечения без малого в четыре раза!
Полный график и все данные мы, конечно, в условиях конфиденциальности и коммерческой тайны демонстрировать не будем, а понять и разделить радость Марии, передавшей эту информацию руководству – можно.
RDX749 был двадцать третьей молекулой, чьи свойства изучались в этом году и пока лишь он один получил шанс на проведение клинических испытаний уже на людях. Сперва на здоровых добровольцах, чтобы оценить насколько он безопасен и в каких дозировках его концентрации в биологических жидкостях теперь уже человеческого организма приблизятся к оптимальным.
Затем на узкой группе пациентов с конкретным онкологическим заболеванием, для лечения которого и исследуется такое лекарство.
Первая и вторая фазы клинических испытаний считаются ранними этапами и проводятся на ограниченной обычно десятками пациентов популяции. А третья фаза, которую проведут уже на широкой группе людей с заболеванием – будет самой крупной и важной для последующей регистрации нового лекарства. Если, конечно, исследование окажется успешным.
В третьей фазе будет сравниваться эффективность нового потенциального препарата с уже известными и применяемыми врачами в практике, и «препарату-новобранцу» необходимо зарекомендовать себя не только безопасным для пациента решением, но и убедительно превзойти в эффективности уже использующиеся методы и препараты сравнения. Ведь зачем регистрировать что-то новое, что ничем не лучше старого, уже имеющегося?
Олег – монитор клинических исследований. Он носит деловой костюм, не работает в лабораториях, как Мария и Иван, зато часто бывает в командировках. Его работа связана с исследовательскими центрами, где проводят клиническое испытание, а это общение с врачами-исследователями по всей стране и, особенно, работа с многочисленной документацией. Каждое клиническое исследование подчиняется сложнейшему своду внутренних законов и правил, ведь речь идет о жизни и здоровье людей.
Проверка и тщательный аудит соблюдения таких правил в рамках исследования имеет название – GCP (Good Clinical Practice), что можно перевести как «надлежащая клиническая практика» и только результаты исследований, проведенных по ее строгому «уставу», могут признаваться всеми врачами в нашей стране и зарубежом.
Надо, кстати, отметить, что лабораторные этапы работы и производственные шаги в создании лекарства также имеют свои правила, описанные в соответствующих GLP (Good Laboratory Practice – надлежащая лабораторная практика) и GMP (Good Manufacturing Practice – надлежащая производственная практика).
Все они вместе составляют международную систему норм и правил, позволяющую гармонизировать все подходы к работе на любом этапе, в какой бы стране ни проводилось исследование нового лекарственного препарата. Ведь все мы разные, а индустрия каждой страны имеет собственные традиции и подходы. Как сложно было бы без такой системы сопоставлять разные данные!
Олег – очень уравновешенный и внимательный человек. Работа с важными документами и переговоры с исследовательскими центрами удаются ему отлично.
Для каждого исследования существует свой дизайн – схема и модель, определяющая кто может участвовать и что вообще будет исследоваться. Качественно собранная информация о таких параметрах исследования – жизненно важна для последующей правильной статистической обработки и подачи досье (резюме) препарата на регистрацию, если эффект, показанный ранее в лаборатории и на ранних фазах, действительно будет воспроизведен и доказан на людях. На пациентах с конкретным заболеванием. Действительно спасет жизни или хотя бы позволит существенно их продлить.
Надежда – специалист по регистрации. Она тоже работает с документами, но если общение Олега опирается на коммуникацию с врачами-исследователями, то у Надежды – с представителями регуляторного органа. В случае России – с Минздравом (МЗ РФ).
Специалисты МЗ РФ оценивают каждое досье препарата-кандидата на регистрацию и, после тщательных проверок, принимают финальные решения о возможности и целесообразности регистрации. А также, в дальнейшем, и его доступа для пациентов. Их работа очень ответственна и важна, ведь это финальная инстанция, служащая фильтром от недобросовестных или неэффективных разработок и несущая незримую ответственность перед каждым пациентом, который в дальнейшем получит лечение новым лекарством.
Еще до подачи бумаг на регистрацию, сотрудники медицинского подразделения компании – Михаил и Анастасия, активно трудятся, выясняя что может стать барьером на пути к внедрению нового препарата в клиническую практику, а что послужит рычагом и закроет важный пробел у врачей в лечении пациентов с конкретным заболеванием.
Например, препарат RDX749, в дальнейшем получивший международное непатентованное название эрлифизуниб (вымышленное название по аналогии с существующими молекулами, применяемыми в онкологии), показал наилучшую и статистически-значимую эффективность не у всех абсолютно пациентов с опухолью, а только у носителей мутации в определенном гене опухолевых клеток. А частота встречаемости такой мутации не превышает 40 % от всех случаев этого онкологического заболевания.
В дальнейшем мы еще будем говорить о многих таких мутациях и их роли в возникновении и прогрессии рака, а сейчас задача Михаила и Анастасии – наладить диагностику такой мутации в нашей стране, ведь ее важность не была очевидна прежде и методы определения в рутинной практике врачей, скорее всего, отсутствуют. Никто не смотрит есть она или нет, ведь не было ясно зачем это делать, какая в этом клиническая ценность и есть ли подходящая терапия.
Также эти методы не имеют тарифов оплаты, а значит медицинское учреждение, проводящее такую диагностическую методику, не сможет получить оплату из системы ОМС, распределяющей деньги, выделенные на лечение всех пациентов по определенным правилам. Нет таких тарифов и для нового препарата. А ведь онкологические пациенты в нашей стране получают помощь за счет государственных средств и этот процесс должен быть обязательно налажен.
Для получения таких тарифов на региональном и федеральном уровнях в системах оплаты медицинской помощи трудятся специалисты по вопросам доступа – Игорь и Николай. Они работают как с главными экспертами здравоохранения, так и с чиновниками министерств, обосновывая важность и необходимость включения новых диагностических и терапевтических решений в практику. А как следствие и включение нового лекарства в списки на оплату за счет государства. В этом им помогают и представители медицинской функции – уже знакомые нам Михаил с Анастасией, внутренние медицинские эксперты компании.
Елизавета – оператор производственной линии. Ее задачи – следить за сложным и разноплановым оборудованием производственного процесса по строгим техническим процедурам и в соответствии с уже описанными GMP. Малейшая ошибка и, либо процесс выпуска лекарственного препарата замедлится, а должные объемы не выйдут в срок, оставив учреждения без согласованных поставок. Либо же выйдет препарат с браком, производственным дефектом, что тоже очень-очень плохо. За отсутствием таких дефектов и высоким качеством всех продуктов, покидающих производственную линию, следит Максим – специалист по качеству продукции.
Даже логистика может заслужить отдельную книгу в силу своей сложности, ведь лекарственный препарат часто представляет из себя молекулу, требующую крайне деликатных условий хранения. Например, соблюдения холодовой цепи – когда каждый этап перемещения и хранения продукта (препарата) должен иметь идеальную и постоянную температуру (как правило низкую). Это важно, чтобы белковая молекула не разрушилась и не потеряла своей активности и лечебных свойств.
Игорь – водитель, тщательно следит не только за дорогой, но и за холодильным оборудованием, в котором он перевозит лекарственную продукцию и сырье от поставщиков к заводам и дальше в круговороте жизни препарата.
Иван и Николай, Мария и Анастасия, Олег и Надежда, Игорь и Максим – все они вместе, а также тысячи других сотрудников еще десятков разных функций и ролей в общем сложнейшем процессе – представители фармацевтической биотехнологической компании полного цикла. То есть компании, способной создавать препараты от поиска идеи и синтеза действующей молекулы до готового препарата. В уже хорошо известной врачам и пациентам упаковке, выдаваемой в лечебных учреждениях бесплатно за счет государства, а иногда продающейся в аптеках.
Весь описанный в самой упрощенной форме процесс часто занимает годы и требует слаженной работы многих тысяч людей с совершенно разными образованиями и навыками. А еще чаще – многомиллиардных вложений средств под колоссальным риском неудачи, ведь процент не достигающих удачного результата клинических исследований значительно превышает процент удачных.
Цена прогресса очень велика. Поэтому, когда мы видим высокую цену на препарат, можно не только лишь ругаться и винить во всем безмерную жадность и капиталистическую гонку фармацевтических компаний за прибылью. Но также и заглянуть за ширму этого сложного бизнеса. Понять, что создание нового лекарства было огромным риском, тяжелейшим трудом тысяч сотрудников с очень высокой квалификацией, на самом передовом, дорогом исследовательском и производственном оборудовании.
В экономике продукты, создающиеся такими сложными бизнес-моделями, называют продуктами с высокой добавочной стоимостью. В отличие от сырья, их прямую цену – себестоимость, сосчитать довольно сложно, так как она чрезвычайно многокомпонентная. А тем более трудно рассчитать ее заранее. Но именно такие высокотехнологичные сферы позволяют экономике государства расти, науке – развиваться, а людям – получать спасение от заболеваний, еще вчера имеющих репутацию неизлечимых убийц. Дольше жить и радовать своих близких.
Международные фармацевтические компании многочисленны, имеют солидные капиталы, огромные портфели сложнейших препаратов и богатую историю развития. Многие, как Jonson&Jonson, Novartis, Bayer, Pfizer, Roche и Merck нередко могут быть на слуху даже у людей далеких от медицины, особенно в нашу пост-пандемийную эру. А вот отечественная фармацевтика и ее успехи известны куда меньше.
Тем временем прорывы, достижения и высокие темпы развития, особенно собственных, наших российских компаний, не должны быть знакомы лишь узкому кругу посвященных.
Есть все основания полагать, что эта бурно растущая отрасль может и будет служить драйвером не только для российской науки и медицины, но и в целом для всей экономики нашей страны. Как и цифровые технологии – фармацевтика и биотехнологии по праву могут называться индустриями будущего.
Итак, мы будем говорить о российской фарме!