Глава 2. Фармакокинетика антиприступных медикаментов
2.1. Пути введения антиприступных медикаментов в организм
При проведении хирургической операции пациенту с эпилепсией приходится использовать различные пути доставки лекарственных средств. Здесь может быть ингаляционный наркоз, внутривенные вливания, пероральный приём препаратов и т. д.
Какой-то период, после операции на ЖКТ, невозможен приём таблетированных АПМ, следовательно, необходимо предусмотреть иной путь введения АПМ.
Имеются следующие пути введения лекарственных средств.
1. Энтеральные (через пищеварительный тракт)
– Пероральный (внутрь, через рот)
– Сублингвальный (под язык)
– Трансбуккальный (через слизистую щеки)
– Ректальный (через прямую кишку)
2. Парентеральные (минуя пищеварительный тракт)
Инъекционные
– Внутрикожный
– Подкожный
– Внутримышечный
– Внутривенный
– Внутриартериальный
– Субарахноидальный
– Внутрисердечный
– Внутрикостный
Неинъекционные
– Ингаляционный
– Накожный
– На видимые слизистые оболочки (интраназальный, конъюнктивальный)
– В естественные полости (в суставную сумку, в плевральную, перитонеальную, гайморовы полости, в полость мочевого пузыря и матки, в наружное ухо).
Разумеется, данная классификация может расширяться по другим основаниям. Например, при операциях на ЦНС может быть эпидуральное введение (инъекция в эпидуральное пространство), интрацеребральное введение (инъекция непосредственно в мозг), интравентрикулярное введение (инъекция в желудочки мозга).
Основаниями для классификации могут быть и места введения, например, не перечисленные выше, интраназальное введение, введение в костный мозг, введение в брюшную полость интракавернозное введение (в основание полового члена), ородисперсное введение (через рот, но не попадая в желудочно-кишечный тракт), экстраамниотическое введение (в пространство между плодными оболочками и эндометрием внутри матки).
Каждый из этих способов имеет свои преимущества и недостатки.
Пероральный путь введения лекарств
Лекарство вначале попадает в желудок и кишечник, где происходит его всасывание в систему воротной вены. Далее с током крови лекарство поступает в печень, затем в нижнюю полую вену, правые отделы сердца и, наконец, малый круг кровообращения. Пройдя малый круг лекарство по легочным венам достигает левых отделов сердца и, с артериальной кровью, поступает к тканям и органам-мишеням.
Достоинства:
– Простота применения лекарств.
– Применение лекарств в нестерильном виде.
– Разнообразие лекарственных форм (порошки, таблетки, пилюли, драже, микстуры)
– Наиболее физиологический метод введения лекарственного вещества.
– Не требуется специально обученный персонал для введения.
Недостатки:
– Зависимость действия от возраста, состояния организма, съеденной пищи, принятых других лекарств, индивидуальной чувствительности, патологических состояний организма.
– Медленное и неполное всасывание в пищеварительном тракте.
– Невозможно применять в раннем детском возрасте, при рвоте, бессознательном состоянии больного. нарушении акта глотания, отказе больного принимать лекарства, опухоли (стриктуре) пищевода, массивных отёках.
– Невозможность применять в экстренных случаях.
– Невозможность применять при некоторых заболеваниях ЖКТ.
– Медленное поступление лекарственного вещества в системный кровоток.
– Скорость всасывания непостоянна и зависит от наличия пищи в ЖКТ, его моторики (если моторика снижается, скорость всасывания падает).
– На принятые внутрь лекарственные средства воздействуют ферменты желудка и кишечного сока, метаболические ферментные системы печени, которые разрушают часть вещества еще до того, как оно проникнет в системный кровоток.
– Невозможно применять лекарства, которые плохо всасываются в ЖКТ или разрушаются в нем.
– Некоторые лекарственные средства могут вызвать язвенное поражение ЖКТ (кортикостероиды, салицилаты).
Ректальный путь введения лекарств
При данном методе введения всасывание лекарства осуществляется в систему верхней, средней и нижней геморроидальных вен. Из верхней геморроидальной вены оно попадает в систему воротной вены и проходит через печень, после чего оно поступает в нижнюю полую вену. Из средней и нижней геморроидальных вен лекарство поступает сразу в систему нижней полой вены, минуя печень.
Достоинства:
– Часть лекарства избегает метаболизма в печени, сразу поступая в системный кровоток.
– Можно использовать у пациентов с рвотой, стриктурами пищевода, массивными отеками, нарушением сознания.
– На лекарство не действуют пищеварительные ферменты.
Недостатки:
– Данный путь введения может не нравиться или чрезмерно нравиться пациенту.
– Возможно раздражающее действие лекарства на слизистую оболочку прямой кишки.
– Ограниченная поверхность абсорбции.
– Непостоянная скорость всасывания и степень всасывания лекарственного средства.
– Зависимость абсорбции от наличия фекальных масс в кишке.
– Требуется специальное обучение пациента и медперсонала технике введения.
Сублингвальный (под язык) и суббукальный (в полость между десной и щекой) путь введения лекарств
Лекарство всасывается в вены слизистой оболочки ротовой полости и далее последовательно поступает в верхнюю полую вену, правые отделы сердца и малый круг кровообращения. После этого лекарство доставляется в левые отделы сердца и с артериальной кровью поступает к органам мишеням.
Достоинства:
– На лекарство не действуют пищеварительные ферменты желудка и кишечника.
– Лекарство полностью избегает первичного печеночного метаболизма, поступая сразу в системный кровоток.
– Быстрое начало действия, возможность управлять скоростью всасывания лекарства (за счет посасывания или разжевывания таблетки).
– Действие лекарства можно прервать, если лекарство выплюнуть.
Недостатки:
– Можно вводить только высоко липофильные вещества или вещества с высокой активностью, т.к. площадь абсорбции ограничена.
– Избыточное выделение слюны при рефлекторной стимуляции механорецепторов полости рта может спровоцировать заглатывание лекарства.
Внутривенный путь введения лекарств
Лекарство непосредственно вводится в системный кровоток (нижнюю или верхнюю полые вены).
Достоинства:
– Непосредственное введение лекарства в кровь и практически мгновенное развитие эффекта.
– Высокая точность дозирования.
– Можно вводить вещества, которые обладают раздражающим действием или являются гипертоническими растворами (в количестве не более 20—40 мл).
– Можно вводить вещества, которые разрушаются в ЖКТ.
–
Недостатки:
– Невозможно вводить масляные растворы, эмульсии и суспензии, если они не прошли специальной обработки.
– Очень сложная техника манипуляции, которая требует специально обученного персонала.
– В органах с хорошим кровоснабжением могут создаваться токсические концентрации вещества в первые минуты после введения.
– Возможно инфицирование и воздушная эмболия при неправильной технике.
Внутримышечный путь введения лекарств
Абсорбция лекарства происходит в систему полых вен. При внутримышечном введении лекарство всасывается менее полно, по сравнению с внутривенным введением, но лучше, чем при пероральном применении.
Достоинства:
– Можно вводить масляные растворы и эмульсии, а также депо-препараты, которые обеспечивают сохранение эффекта несколько месяцев.
– Сохраняется высокая точность дозирования.
– Можно вводить раздражающие вещества, т.к. ткани мышц не содержат много рецепторов.
Недостатки:
– Требуется специально обученный персонал для выполнения инъекции.
– Возможно повреждение сосудисто-нервных пучков при выполнении инъекции.
– Невозможно удалить депо-препарат, если требуется прекращение лечения.
Подкожный путь введения лекарств
Лекарство всасывается в систему полых вен.
Достоинства:
– Эффект сохраняется дольше, чем при внутривенном или внутримышечном введении этого же лекарства.
– Можно вводить лекарства, которые разрушаются в ЖКТ.
Недостатки:
– Всасывание происходит достаточно медленно из-за низкой скорости кровотока. Если периферическое кровообращение нарушено, то эффект может не развиться вообще.
– Нельзя вводить вещества, которые обладают раздражающим действием и сильные сосудосуживающие средства, т.к. они могут вызывать некроз.
– Риск инфицирования раны.
– Требуется специальное обучение пациента или помощь персонала.
Интратекальный (под оболочки мозга – субарахноидально или эпидурально) путь введения лекарств
Достоинства:
– Создается высокая концентрация лекарства в тканях мозга и ликворе.
– Можно вводить средства, которые не проникают через ГЭБ.
Недостатки:
– Чрезвычайно сложная техника инъекции.
– Риск травмы тканей мозга и перепадов внутричерепного давления.
– Невозможно обеспечить введение неистинных растворов (суспензий, эмульсий).
Ингаляционный путь введения лекарств
Глубина введения аэрозолей зависит от величины частиц. Частицы диаметром более 60 мкм оседают в глотке и проглатываются в желудок. Частицы диаметром 40—20 мкм проникают в бронхиолы, а частицы диаметром 1 мкм достигают альвеол. Лекарство проходит через стенку альвеолы и бронхов и попадает в капилляры, затем с током крови поступает в левые отделы сердца и, по артериальным сосудам, доставляется к органам мишеням.
Достоинства:
– Быстрое развитие эффекта в связи с хорошим кровоснабжением и большой поверхностью абсорбции (150—200 м2).
– В случае заболевания дыхательных путей лекарство доставляется непосредственно в очаг поражения и можно уменьшить вводимую дозу лекарства и, следовательно, вероятность развития нежелательных эффектов.
Недостатки:
– Необходимо использовать специальные ингаляторы для введения лекарственного вещества.
– Требуется обучение пациента синхронизации дыхания и ингаляции лекарства.
– Нельзя вводить лекарства, оказывающие раздражающее действие или вызывающие бронхоспазм.
Трансдермальный путь введения лекарств (аппликация на кожу лекарственного вещества)
Достоинства:
– Можно обеспечить длительное и равномерное поддержание концентрации лекарственного вещества в организме за счет его медленной абсорбции.
– Лекарственное вещество всасывается через кожу в систему нижней или верхней полой вены минуя печень и не подвергаясь в ней первичному метаболизму.
Недостатки:
– Медленное начало действия и непостоянная скорость абсорбции лекарства (зависит от места аппликации и вида лекарственной формы).
– Можно вводить только высоко липофильные вещества.
Наиболее распространёнными путями введения АПМ являются пероральный и внутривенный. Все АПМ имеют пероральную форму, некоторые из них могут применяться внутривенно. На территории Российской Федерации доступны внутривенные формы вальпроевой кислоты (Конвулекс), леветирацетама (Кеппра) и лакосамида (Вимпат). В отделениях реанимации для введения в наркоз и/или лечения эпилептического статуса также применяются диазепам, мидазолам, тиопентал натрия и пропофол.
Для прекращения серийных приступов и/или эпистатуса в последнее время в России зарегистрированы диазепам для ректального введения и буккальный мидазолам.
2.2. Всасывание антиприступных медикаментов в пищеварительном тракте
Основными звеньями фармакокинетики АПМ являются абсорбция (всасывание) препарата, распределение, метаболизм (биотрансформация), экскреция (выведение). В предыдущей главе были рассмотрены пути введения АПМ в организм. Наиболее частыми для АПМ являются энтеральные (через пищеварительный тракт). В данной главе будет рассмотрено всасывание АПМ в пищеварительном тракте, как начальный этап их фармакокинетики.
Для понимания механизмов всасывания АПМ в пищеварительном тракте, необходимо рассмотреть отдельно все компоненты этого процесса.
Начнём с пищеварительного тракта. Обычно принято рассматривать только желудочно—кишечный тракт, но в процесс всасывания медикаментов также вовлечена ротовая полость. Всасывающая поверхность в ней маленькая, pH 6,8, всасываются липофильные, нейтральные, гидроксидные лекарства. Всосавшиеся вещества поступают сразу в общий кровоток. Пассивная диффузия является основным механизмом всасывания большинства лекарств; питательные вещества могут всасываться с помощью переносчиков. В связи с данными особенностями, перспективным становится доставка АПМ через слизистую оболочку полости рта.
Существует следующие два способа доставки лекарственных средств.
1. Сублингвальный способ: Лекарственное средство помещают под язык и дают ему раствориться.
2. Буккальный способ: Лекарственное средство помещают между щекой и десной и дают ему раствориться.
Некоторые из преимуществ этих путей заключаются в следующем.
1. Быстрое всасывание и более высокий уровень в крови благодаря высокой васкуляризации области.
2. Отсутствие метаболизма в печени.
3. Отсутствие разложения лекарств, которое наблюдается в ЖКТ.
4. Наличие слюны способствует как растворению лекарственного средства, так и его последующему проникновению, сохраняя слизистую оболочку полости рта влажной.
При доставке лекарств через слизистую оболочку полости рта следует учитывать следующие важные факторы:
1. Липофильность препарата: для пассивного проникновения необходима несколько более высокая растворимость в липидах, чем требуется для всасывания в желудочно-кишечном тракте.
2. Секреция слюнных желез. В дополнение к высокой растворимости в липидах, препарат должен быть растворим в водной среде, т.е. для всасывания необходима двухфазная растворимость препарата; всасывание замедляется, если во рту сухо.
3. рН слюны: обычно около 6, щечный рН способствует всасыванию лекарств, которые остаются в неизмененном виде.
4. Связывание со слизистой оболочкой полости рта: системная доступность лекарств, которые связываются со слизистой оболочкой полости рта, низкая.
5. Толщина эпителия полости рта. Сублингвальное всасывание происходит быстрее, чем буккальное, поскольку эпителий в этой области тоньше и орошается большим объемом слюны.
Факторами, ограничивающими введение препарата этими путями, являются: ограниченная площадь поверхности слизистой оболочки (таким образом, можно вводить только небольшую дозу), беспокойство по поводу вкуса лекарства и дискомфорт (поскольку область сильно иннервируется).
Помимо таблеток, препараты можно вводить в виде буккального спрея, особенно детям.
Анатомические и функциональные особенности желудочно—кишечного тракта приведены в таблице 1.
Таблица 1. Анатомические и функциональные особенности желудочно—кишечного тракта
Желудок
Желудок представляет собой мешкообразную структуру с гладкой слизистой оболочкой и, следовательно, небольшой площадью всасывающей поверхности. Его кислый рН, обусловленный секрецией соляной кислоты, способствует всасыванию кислых лекарственных средств, если они растворимы в желудочной жидкости, поскольку при таком рН они в значительной степени расщепляются. Также рН желудка способствует образования солей из гидроксидных лекарств и их последующей ионизации.
Желудок не является основной областью для всасывания лекарств, поскольку:
1. Общая площадь слизистой оболочки невелика.
2. В эпителии преобладают клетки, выделяющие слизь, а не поглощающие её.
3. Время пребывания в желудке ограничено, из-за чего возможности всасывания лекарственного средства желудком ограничены.
Тонкая кишка
Тонкая кишка является основным местом всасывания большинства лекарственных препаратов из-за следующих характеристик.
1. Большая площадь всасывающей поверхности за счёт складок слизистой оболочки кишечника. За счёт этого площадь поверхности увеличивают в 3 раза. На поверхности этих складок имеются пальцевидные выступы, называемые ворсинками, которые увеличивают площадь поверхности в 30 раз. Из поверхности ворсинок выступает несколько микроворсинок (около 600 из каждой поглощающей клетки, выстилающей ворсинки), что приводит к увеличению площади поверхности в 600 раз.
2. Большая длина тонкой кишки (примерно 285 см) создаёт площадь около 200 квадратных метров.
3. Больший приток крови. Приток крови к тонкой кишке в 6—10 раз превышает приток крови к желудку.
4. Диапазон рН в тонком кишечнике составляет от 5 до 7,5, что благоприятно для связывания большинства лекарственных средств.
5. Медленная перистальтика продлевает время пребывания препарата в кишечнике.
6. Высокая проницаемость. В кишечном эпителии преобладают абсорбирующие клетки.
Таким образом, сочетание всех вышеперечисленных факторов делает кишечник наилучшим местом для всасывания большинства лекарственных препаратов.
Толстая кишка
В толстой кишке длина и площадь поверхности слизистой оболочки очень малы. По сравнению с тонкой кишкой, ворсинки и микроворсинки отсутствуют, следовательно, всасывание лекарств из этой области незначительно. Ее содержимое нейтральное или щелочное. Основная роль толстой кишки заключается во всасывании воды и электролитов. Однако из-за длительного времени пребывания (от 6 до 12 часов) транзит через толстую кишку может быть важен для всасывания некоторых плохо растворимых лекарственных средств и лекарственных форм замедленного действия.
Прямая кишка
С клинической точки зрения, особенности всасывания медикаментов в прямой кишке, позволяет непосредственно в неё вводить все типы лекарств, рассчитывая на то, что половина всасываемых веществ поступит сразу в общий кровоток.
Несмотря на снижение популярности, ректальный способ введения лекарственных средств по-прежнему остается важным для детей и пожилых пациентов. Лекарственные средства могут вводиться в виде растворов (микропримесей) или суппозиториев. Всасывание растворов происходит быстрее, чем из суппозиториев. Раздражающая основа суппозиториев способствует дефекации и потере лекарства. Наличие фекалий замедляет всасывание лекарства. Несмотря на высокую степень васкуляризации, всасывание происходит медленнее из-за ограниченной площади поверхности. Щелочной рН ректальной слизи (около 8) также влияет на всасывание лекарств. Всасывание лекарств из дистальной половины прямой кишки происходит в обход метаболизма в печени.
Следующие особенности пациента сказываются на всасывании медикаментов.
1. Возраст
2. Время опорожнения желудка
3. Время прохождения через кишечник
4. рН желудочно-кишечного тракта
5. Болезненные состояния
6. Кровоток в желудочно-кишечном тракте
7. Содержимое желудочно-кишечного тракта:
– Другие лекарства
– Пища
– Жидкости
– Другое нормальное содержимое желудочно-кишечного тракта.
8. Пресистемный метаболизм с помощью:
– Ферментов просвета кишки
– Ферментов стенки кишки
– Бактериальных ферментов
– Печеночных ферментов.
1. Возраст
При рождении ребенка желудочная pH ближе к нейтральной (т.е. относительная ахлоргидрия), затем постепенно достигает значений, характерных для взрослых после двухлетнего возраста. У младенцев рН желудочного сока высокий, а поверхность кишечника и приток крови к ЖКТ низкие, что приводит к изменению характера всасывания по сравнению со взрослыми.
При высоких значениях рH желудка новорожденных кислотные препараты (фенобарбитал, фенитоин) медленнее и меньше абсорбируются [91].
Перистальтика желудка и кишечника снижена у новорожденных и младенцев младшего возраста, но повышается у младенцев старшего возраста и детей младшего возраста до взрослого уровня.
У новорожденных и детей раннего возраста отмечается низкая активность некоторых ферментов. Например, активность альфа-амилазы становится полноценной лишь к четвертому месяцу жизни. Также у новорожденных имеются пониженные концентрации желчных кислот и липазы, что снижает всасывание жирорастворимых препаратов.
У детей младшего и среднего возраста процесс абсорбции АПМ более быстрый по сравнению с младенцами. Это приводит к возрастанию концентрации препаратов в крови, что в свою очередь способствует быстрому достижению клинического эффекта или появлению побочных эффектов. У подростков скорость абсорбции постепенно снижается и стремится к значению, характерному для взрослых.
У пожилых людей причинами нарушения всасывания препарата являются нарушение опорожнения желудка, уменьшение площади поверхности кишечника и кровотока в желудочно-кишечном тракте, более частые случаи ахлоргидрии и чрезмерный рост бактерий в тонкой кишке.
2. Опорожнение желудка
Прохождение лекарства из желудка в тонкую кишку, может быть этапом, ограничивающим скорость всасывания лекарственного средства, поскольку основным местом всасывания лекарственного средства является кишечник, где площадь поверхности всасывания значительно больше. Быстрое опорожнение желудка повышает биодоступность лекарственного средства. С другой стороны, увеличение времени опорожнения желудка приводит к замедлению всасывания некоторых перорально принимаемых препаратов.
Большинство АПМ плохо всасываются в желудке, поэтому замедление их эвакуации из желудка негативно сказывается на всасывании.
Быстрое опорожнение желудка рекомендуется в тех случаях, когда:
1. Желательно быстрое начало действия.
2. Растворение лекарственного средства происходит в кишечнике.
3. Применяемые препараты нестабильны в желудочной жидкости.
4. Препарат лучше всего всасывается из дистальной части тонкой кишки.
5. Препараты, раздражают слизистую оболочку желудка.
Для лучшего растворения и всасывания можно ускорить опорожнение желудка, принимая препарат натощак. Одновременный прием пищи замедляет выведение лекарственного средства из желудка, поскольку, если содержимое желудка не является достаточно жидким или размер твердых частиц превышает 2 мм, его прохождение в кишечник невозможно.
Задержка опорожнения желудка рекомендуется, в частности, в тех случаях, когда:
1. Пища способствует растворению и всасыванию лекарственных средств.
2. Желудочные жидкости способствуют распаду и растворению лекарственной формы.
3. Лекарственные средства растворяются медленно.
4. Лекарственные препараты всасываются из проксимального отдела тонкой кишки, и желательно, чтобы они находились в месте всасывания дольше, например, витамин В2 и витамин С.
На опорожнение желудка влияет большое количество факторов.
1. Объем принимаемой пищи: чем больше объем пищи, тем дольше происходит опорожнение желудка. Однако при большом объеме пищи вначале наблюдается быстрый темп опорожнения, а при небольшом объеме пищи – задержка.
2. Состав пищи: Скорость опорожнения желудка при употреблении различных пищевых продуктов находится в следующем порядке: углеводы> белки> жиры. Жиры способствуют выделению желчи, которая также оказывает тормозящее действие на опорожнение желудка. Задержка опорожнения желудка, наблюдаемая при приеме жирной пищи, благоприятна для всасывания плохо растворимых лекарственных препаратов.
3. Физическое состояние и вязкость пищи: для опорожнения жидкой пищи требуется менее часа, в то время как для приема твердой пищи может потребоваться от 6 до 7 часов. Вязкие материалы опорожняются медленнее по сравнению с менее вязкими материалами.
4. Температура пищи: высокая или низкая температура принимаемой жидкости (по сравнению с температурой тела) снижает скорость опорожнения желудка.
5. рН желудочно-кишечного тракта: Опорожнение желудка замедляется при низком рН желудка и ускоряется при более высоком или щелочном рН. Химические вещества, влияющие на рН в желудочно-кишечном тракте, также влияют на опорожнение желудка. Ингибирующее действие различных кислот на опорожнение желудка уменьшается с увеличением молекулярной массы и распределяется в следующем порядке:
HCl> уксусная> молочная> виннокаменная> лимонная.
При использовании щелочных растворов низкая концентрация основания (1% NaHCO3) увеличивает скорость опорожнения желудка в большей степени, чем растворы с более высокой концентрацией (5%).
6. Электролиты и осмотическое давление: Вода, изотонические растворы и растворы с низкой концентрацией соли быстро опорожняют желудок, в то время как более высокая концентрация электролитов снижает скорость опорожнения желудка.
7. Положение тела: Опорожнению желудка благоприятствует положение стоя и лежа на правом боку, поскольку нормальная кривизна желудка способствует его опорожнению, в то время как положение лежа на левом боку или на спине замедляет его.
8. Эмоциональное состояние: стресс и тревога способствуют перистальтике желудка, в то время как депрессия замедляет ее.
9. Физические упражнения: Интенсивные физические тренировки замедляют опорожнение желудка.
10. Болезненные состояния: такие заболевания, как гастроэнтерит, язвенная болезнь желудка, стеноз привратника, сахарный диабет и гипотиреоз, замедляют опорожнение желудка. Частичная или полная резекция желудка, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и гипертиреоз ускоряют опорожнение желудка.
11. Лекарственные средства: К препаратам, замедляющим опорожнение желудка, относятся плохо растворимые антациды (гидроксид алюминия), антихолинергические средства (атропин, пропантелин), наркотические анальгетики (морфин) и трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин). Метоклопрамид, домперидон и цизаприд (прокинетические средства) стимулируют опорожнение желудка.
Прохождение лекарственного средства через пищевод, называемое пищеводным транзитом, важно для людей, которые проглатывают твердую лекарственную форму лежа на спине или с небольшим количеством воды или вообще без нее. В таких случаях лекарственная форма остается в пищеводе и медленно распадается, что может привести к задержке всасывания или местному повреждению слизистой оболочки от таких препаратов, как НПВС.
3. Прохождение через кишечник
Поскольку тонкая кишка является основным местом всасывания большинства лекарственных средств, для полного всасывания лекарств желательно длительное время прохождения через неё.
Перемешивающие движения в кишке, возникающие из-за перистальтических сокращений, способствуют всасыванию лекарственного средства, во-первых, за счет увеличения контакта лекарственного средства с кишечной мембраной, а во-вторых, за счет усиления растворения лекарственного средства, особенно плохо растворимых лекарственных средств, за счет индуцированного перемешивания.
Замедленный кишечный транзит желателен для следующих препаратов.
1. Препараты, которые медленно растворяются или высвобождаются из своей лекарственной формы (препараты с замедленным высвобождением) или при высоком соотношении дозы и растворимости.
2. Препараты, которые растворяются только в кишечнике.
3. Препараты, которые всасываются в определенных отделах кишечника (некоторые витамины группы В, карбонат лития и т.д.).
4. Когда лекарственное средство проникает в слизистую оболочку кишечника очень медленно, например, ацикловир.
5. Когда всасывание лекарственного средства из толстой кишки минимально.
Однако по мере того, как содержимое продвигается по кишечнику в толстую кишку, его вязкость постепенно увеличивается из-за всасывания воды и электролитов, что ограничивает разработку препаратов замедленного действия с коротким биологическим периодом полураспада.
Как и на опорожнение желудка, на перистальтику кишечника влияют такие факторы, как пища, лекарства и заболевания. Прием пищи, снижение секреции пищеварительного тракта и беременность замедляют перистальтику кишечника, в то время как диарея способствует этому. Такие препараты, как метоклопрамид, которые способствуют опорожнению желудка и перистальтике кишечника, улучшают всасывание быстрорастворимых лекарств. Слабительные также ускоряют кишечный транзит. Такие препараты, как холинолитики, замедляющие желудочный и кишечный транзит, способствуют всасыванию плохо растворимых лекарственных средств – например, пропантелин повышает всасывание витамина В2, нитрофурантоина и гидрохлортиазида на 100%, 50% и 30% соответственно.
4. рН желудочно-кишечного тракта
Водородный показатель (pH лат. pondus Hydrogenii «вес водорода») – мера кислотности водных растворов. Является способом выражения активности катионов водорода в растворах.
pH <7 соответствует кислотному раствору;
pH = 7 соответствует нейтральному раствору;
pH> 7 соответствует щелочному раствору.
Между жидкостями желудка и толстой кишки наблюдается огромная разница в концентрации ионов водорода в 107 раз. Как правило, рН желудочно-кишечного тракта постепенно повышается по мере продвижения вниз по желудку к толстой и прямой кишке. рН жидкости желудочно-кишечного тракта влияет на всасывание препарата несколькими способами:
1. Дезинтеграция. процесс дезинтеграции некоторых лекарственных форм чувствителен к рН. В препаратах с кишечнорастворимой оболочкой оболочка растворяется только в кишечнике, после чего таблетка распадается.
2. Растворение. Большое количество лекарственных средств представляют собой либо слабые кислоты, либо слабые основания, растворимость которых в значительной степени зависит от рН. рН, который способствует образованию соли в лекарственном средстве, усиливает растворение этого лекарственного средства. Поскольку растворение лекарственного средства является одним из важных этапов, определяющих скорость всасывания, значение рН желудочно-кишечного тракта имеет большое значение для биодоступности лекарств при приеме внутрь. Слабокислые лекарственные средства быстро растворяются в щелочной среде кишечника, в то время как основные лекарственные средства растворяются в кислой среде желудка.
Поскольку основным местом всасывания большинства лекарственных препаратов является тонкая кишка, плохо растворимые в воде основные лекарственные препараты должны сначала раствориться в кислой среде желудка, прежде чем попасть в кишечник.
3. Всасывание. В зависимости от того, является ли препарат кислым или основным лекарственным средством, рН желудочно-кишечного тракта влияет на всасывание лекарственного средства, определяя количество лекарственного средства, которое будет находиться в неактивной форме в месте всасывания.
4. Стабильность: рН желудочно-кишечного тракта также влияет на химическую стабильность лекарств. Например, кислотный рН желудка влияет на расщепление пенициллина G и эритромицина. Это может быть преодолено путем получения пролекарств таких препаратов, которые не разлагаются и не растворяются в кислой среде, например, кариндациллина и эритромицина эстолата. При применении основных лекарственных средств наблюдалось образование нерастворимого гидроксида лекарственного средства при щелочной среде кишечника.
5. Болезненные состояния
На скорость и степень всасывания лекарственного средства могут влиять несколько патологических состояний. На биодоступность лекарственного средства могут влиять три основных класса патологических состояний.
1. Желудочно-кишечные заболевания,
2. Сердечно-сосудистые заболевания
3. Заболевания печени.
1. Желудочно-кишечные заболевания: Ряд патологических состояний желудочно-кишечного тракта могут влиять на изменение характера всасывания лекарств, а именно:
(а) Изменение перистальтики желудочно-кишечного тракта: (обсуждалось ранее)
(b) Желудочно-кишечные заболевания и инфекции.
Двумя кишечными расстройствами, связанными с синдромом мальабсорбции, которые влияют на доступность лекарств, являются целиакия (характеризующаяся разрушением ворсинок и микроворсинок) и болезнь Крона. Нарушения, связанные с целиакией, включают увеличение скорости опорожнения желудка и проницаемости желудочно-кишечного тракта, изменение метаболизма лекарственных средств в кишечнике, стеаторею (нарушение секреции желчи, что влияет на всасывание липофильных лекарственных средств и витаминов) и снижение энтерогепатического круговорота солей желчных кислот, что может значительно ухудшить всасывание лекарственных средств. К состояниям, связанным с болезнью Крона, которые могут изменить характер всасывания, относятся изменение микробной флоры кишечной стенки, уменьшение площади поверхности кишечника и скорости кишечного транзита. Нарушение всасывания также вызывается такими лекарствами, как противоопухолевые препараты и алкоголь, которые повышают проницаемость для веществ, которые обычно не всасываются. Инфекции желудочно-кишечного тракта, такие как шигеллез, гастроэнтерит, холера и пищевые отравления, также приводят к нарушению всасывания. Заболевания толстой кишки, такие как колит, амебиаз и запор, также могут влиять на всасывание лекарств.
Резекция желудка может привести к задержке лекарств в кишечнике, осмотической диарее и сокращению времени прохождения через кишечник. Хирургия кишечника также влияет на всасывание лекарств.
2. Сердечно-сосудистые заболевания: Некоторые изменения, связанные с застойной сердечной недостаточностью, влияют на биодоступность препарата, а именно: отек кишечника, снижение притока крови к желудочно-кишечному тракту и скорости опорожнения желудка, а также изменение рН желудочно-кишечного тракта, секреции и микробной флоры.
3. Заболевания печени: Такие нарушения, как цирроз печени, влияют на биодоступность главным образом препаратов, которые подвергаются значительному метаболизму в печени. В таких случаях наблюдается повышенная биодоступность.
6. Приток крови к ЖКТ
ЖКТ интенсивно снабжается кровеносными капиллярами и лимфатической системой. Таким образом, лекарственное средство может всасываться кровью или лимфой. Поскольку скорость притока крови в ЖКТ (спланхническое кровообращение) в 500—1000 раз (28% от сердечного выброса) превышает лимфоток, большинство лекарственных препаратов попадают в системный кровоток через кровь, в то время как только некоторые лекарственные препараты, особенно низкомолекулярные жирорастворимые соединения, выводятся лимфатической системой.
Высокая скорость перфузии ЖКТ гарантирует, что как только лекарственное средство проникает через мембрану, оно быстро удаляется из места всасывания, тем самым поддерживая условия всасывания и градиент концентрации для продолжения всасывания лекарственного средства.
Для лекарств с высокой скоростью проникновения, например, жирорастворимых препаратов с высокой степенью липидизации или лекарств, всасывающихся через поры, скорость перфузии желудочно-кишечного тракта может быть ограничивающим фактором при всасывании. Это не относится к лекарствам с низким коэффициентом проницаемости. Кровоток также важен для активно всасываемых лекарств, поскольку для транспортировки требуется кислород и энергия.
Пища влияет на приток крови к ЖКТ. Скорость перфузии увеличивается после приема пищи и сохраняется в течение нескольких часов, но это существенно не влияет на всасывание препарата.
7. Содержимое желудочно-кишечного тракта
Некоторые компоненты желудочно-кишечного тракта могут влиять на всасывание лекарств.
1. Взаимодействие пищи и лекарств: Присутствие пищи может замедлять, уменьшать, усиливать или не влиять на всасывание лекарств
Взаимодействие пищи с лекарственными средствами может быть обусловлено влиянием пищи на физиологические функции (изменение скорости опорожнения желудочно-кишечного тракта, секреции жидкости из желудочно-кишечного тракта, рН, кровотока и процессов всасывания) и/или следствием физико-химического взаимодействия с лекарственным средством (изменение профиля растворения, комплексообразования и адсорбции).
Как правило, лекарства лучше усваиваются натощак, а прием пищи замедляет или предотвращает это. Пища не оказывает существенного влияния на всасывание лекарств, принятых за полчаса или более до еды и через два часа или более после еды.
Задержка или снижение всасывания лекарственного средства с пищей может быть обусловлено одним или несколькими механизмами:
(а) задержка опорожнения желудка, влияющая на неустойчивость лекарственных средств в желудке, или препятствующая попаданию таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, в кишечник, что может длиться от 6 до 8 часов.
(б) Образование плохо растворимого, нерассасывающегося комплекса, например, тетрациклин-кальций.
(в) Повышенная вязкость из-за приема пищи, что препятствует растворению лекарственного средства и/или его диффузии к месту всасывания.
Повышенная абсорбция лекарственного средства после приема пищи может быть вызвана одной или несколькими из перечисленных ниже причин.
(а) Увеличение времени растворения плохо растворимого лекарственного средства.
(б) Повышенная растворимость из-за выделения желчи из желудочно-кишечного тракта.
(c) Увеличение времени пребывания и контакта с местом всасывания лекарственного средства, например, водорастворимых витаминов
(d) Увеличение всасывания в лимфатической системе.
Определенные компоненты пищи также влияют на всасывание лекарств. Пища с высоким содержанием жиров способствует растворению плохо растворимых в воде лекарственных средств. Пища с высоким содержанием белков подавляет всасывание леводопы. Интересным примером влияния пищи с высоким содержанием белка является повышенная пероральная доступность пропранолола, чему были приписаны две причины: во – первых, такая пища увеличивает печеночный кровоток, благодаря чему препарат может миновать метаболизм в печени (пропранолол – это препарат с высокой экстракцией из печени), и, во-вторых, это способствует притоку крови к ЖКТ, тем самым способствуя всасыванию препарата.
Абсорбция фенитоина при приеме его во время еды снижается практически вдвое, особенно если в пище присутствует много мяса.
2. Объем жидкости: Прием препарата с большим объемом жидкости приводит к лучшему растворению, быстрому опорожнению желудка и усиленной абсорбции – например, эритромицин лучше всасывается при приеме натощак, запивая стаканом воды, чем при приеме во время еды.
3. Взаимодействие препарата с нормальными компонентами желудочно-кишечного тракта: Желудочно-кишечный тракт содержит ряд нормальных компонентов, таких как муцин, желчные соли и ферменты, которые влияют на всасывание препарата. Муцин, защитный мукополисахарид, который выстилает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, взаимодействует со стрептомицином и некоторыми четвертичными аммониевыми соединениями и замедляет их всасывание. Он также действует как барьер для распространения лекарств. Соли желчных кислот, с одной стороны, способствуют растворению и всасыванию жирорастворимых лекарственных средств, таких как гризеофульвин и витамины А, D, Е и К, а с другой – снижают всасывание неомицина и канамицина, образуя нерастворимые в воде комплексы.
4. Взаимодействие лекарств в желудочно-кишечном тракте: как и взаимодействие продуктов питания и лекарств, взаимодействие лекарств может быть физико-химическим или физиологическим.
(а) Физико-химическое взаимодействие лекарств может быть обусловлено следующими механизмами.
Адсорбция: противодиарейные препараты, содержащие адсорбенты, такие как аттапульгит или каолин-пектин, замедляют/предотвращают всасывание ряда лекарственных средств, которые применяются одновременно с ними, например, промазина и линкомицина.
Комплексообразование: антациды и/или минеральные заменители, содержащие металлы, такие как алюминий, кальций, железо, магний, или цинк, замедляют всасывание тетрациклинов за счет образования нерассасывающихся комплексов. Анионообменные смолы холестирамин и колестипол связывают метаболиты холестерина, соли желчных кислот и ряд лекарственных препаратов в кишечнике и препятствуют их всасыванию.
Изменение рН: основные лекарственные препараты растворяются в зависимости от рН желудка; одновременный прием таких препаратов, например, тетрациклина, с антацидами, такими как бикарбонат натрия, приводит к повышению рН желудка и, следовательно, снижает скорость растворения или вызывает выпадение препарата в осадок.
(b) Физиологические взаимодействия между лекарственными средствами могут быть обусловлены следующими механизмами.
Снижение транзита по желудочно-кишечному тракту: антихолинергические препараты, такие как пропантелин, замедляют перистальтику желудочно-кишечного тракта и способствуют всасыванию таких лекарств, как ранитидин и дигоксин, в то время как парацетамол и сульфаметоксазол задерживают всасывание.
Ускоренное опорожнение желудка: метоклопрамид стимулирует перистальтику желудочно-кишечного тракта и улучшает всасывание тетрациклина, пивампициллина и леводопы.
Нарушение метаболизма в желудочно-кишечном тракте: антибиотики подавляют бактериальный метаболизм лекарств, например, эритромицин повышает эффективность дигоксина за счет этого механизма. Одновременный прием антибиотиков с оральными контрацептивами, такими как этинилэстрадиол, снижает эффективность последних за счет уменьшения энтерогепатического круговорота стероидных конъюгатов, которые в противном случае гидролизуются кишечными бактериями после выведения с желчью.
8. Пресистемный метаболизм
Для лекарственного средства, принимаемого перорально, существует три основные причины снижения его биодоступности.
1. Снижение всасывания (вследствие адсорбции, осаждения, образования комплексов и плохой растворимости).
2. Дестабилизация или разрушение лекарственного средства.
3. Первичный/пресистемный метаболизм.
Прежде чем лекарственное средство попадет в систему кровообращения, оно должно пройти через органы выведения, а именно ЖКТ и печень. Потеря лекарственного средства в результате биотрансформации такими органами выведения во время его поступления в системный кровоток называется первичным или пресистемным метаболизмом. Снижение концентрации препарата или, в редких случаях, его полное отсутствие в плазме крови после приема внутрь указывает на данный эффект. Существуют 3 основные системы, которые влияют на пресистемный метаболизм препарата.
1. Ферменты просвета кишки. Метаболизм этих ферментов подразделяется на две категории:
(а) Пищеварительные ферменты
(б) Бактериальные ферменты.
2. Ферменты стенки кишки/слизистых оболочек.
3. Печеночные ферменты.
1. Пищеварительные ферменты: это ферменты, присутствующие в кишечных жидкостях и включающие ферменты, выделяемые кишечником и поджелудочной железой. Последний содержит гидролазы, которые гидролизуют сложноэфирные препараты, такие как хлорамфеникола пальмитат, в активный хлорамфеникол, и пептидазы, которые расщепляют амидные связи и инактивируют белковые/полипептидные препараты. Таким образом, одним из подходов к пероральному всасыванию пептидов является их доставка в толстую кишку, в которой отсутствуют пептидазы.