1. Венозный тромбоз в онкологии – введение в проблему
Рис. 1. Арман Труссо и титульный лист журнала, в котором была опубликована его лекция «Phlegmasia Alba Dolens»
В середине XIX века профессор медицинского факультета Парижского университета Арман Труссо (Armand Trousseau, 1801–1867) выпускал журнал, который представлял собой сборник лекций по клинической медицине. Журнал пользовался очень большой популярностью и одновременно издавался в Париже, Лондоне, Мадриде и Нью-Йорке. В 1865 г. в нем была опубликована лекция «Phlegmasia Alba Dolens», в которой А. Труссо впервые описал сочетание рака и тромбоза[1]. Он один из первых пришел к осознанному заключению, что злокачественное новообразование (ЗНО) приводит кровь больного человека в состояние гиперкоагуляции. Как следствие, таким больным свойственен рецидивирующий тромбоз разных локализаций. С тех пор за ним утвердилась слава первооткрывателя такого варианта паранеопластического осложнения. К слову сказать, через два года А. Труссо сам умер от рака желудка и, по некоторым сведениям, это произошло именно от венозной тромбоэмболии. Перед этим он у себя диагностировал описанный им синдром, что вероятно, повлияло на то, что этот синдром получил его имя.
Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) – группа из наиболее частых и опасных осложнений, возникающее как минимум у 4-20 % онкологических больных и являющееся у них одной их основных причин смертельного исхода. По сравнению с другими категориями больных, риск ВТЭО у больных со ЗНО как минимум в 6 раз выше, чем в общей популяции. Этот риск зависит как от морфологических характеристик опухоли, так и от стадии опухолевого процесса, увеличиваясь при наличии метастазов в 4-13 раз. Большие кровотечения на фоне антикоагулянтной терапии у онкологических больных возникают в 2 раза чаще, чем у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию на фоне иного заболевания[2]. По некоторым данным, частота ВТЭО в онкологии в последние годы увеличивается, что может быть связано с появлением новых, более действенных, но и более опасных с точки зрения риска ВТЭО способов лечения заболевания, включая расширенные показания к более “агрессивным” хирургическим вмешательствам. Но проблема состоит не только в послеоперационных осложнениях. Более чем у 20 % больных со ЗНО до хирургического вмешательства выявляется венозный тромбоз и легочная тромбоэмболия. С такой же частотой у больных венозным тромбозом имеется клинически выраженный или бессимптомный рак, который выявляется в течение 2-х лет с момента развития тромбоза. У 30–50 % больных с тромбозом глубоких вен при обследовании выявляют бессимптомную ТЭЛА; в 90 % случаев источником ТЭЛА служат вены нижних конечностей. У больных, перенесших венозный тромбоз и легочную тромбоэмболию, вероятность их повторения остается высокой в течение многих лет. До трети всех впервые диагностированных тромбозов являются рак-ассоциированными [3].
Рис. 2. Кривая риска возникновения ВТЭО с течением времени. У пациентов со злокачественным новообразованием риск развития ВТЭО выше, чем в целом по популяции. Адаптировано из [2].
На рисунке 2 представлена кривая, демонстрирующая изменение риска ВТЭО у онкологического больного с момента выявления злокачественной опухоли и до смерти. Первое что бросается в глаза, это то, что риск ВТЭО у этих больных всегда выше, чем в общей популяции. Экспоненциально данный риск возрастает при госпитализации пациента. Связано это, вероятно, не только с агрессивными хирургическими вмешательствами, установкой катетеров или химиотерапией, выполняемыми в стационаре. Как правило, в стационаре пациента обследуют гораздо тщательнее, чем это делается на амбулаторном этапе. Поэтому в стационаре гораздо выше выявляемость тромбозов. Постепенно, с переходом опухолевого процесса в ремиссию, вероятность ВТЭО прогрессивно снижается, никогда, однако, не достигая цифр «здорового» человека. Следующее экспоненциальное увеличение риска ВТЭО мы видим по мере возникновения метастазов. Рост этой кривой естественным образом ограничивает смерть больных.
Рис. 3. Развитие ВТЭО у пациентов со злокачественным новообразованием значимо повышает риск смерти. Адаптировано из [4].
О тесной взаимосвязи рака и тромбозов свидетельствует и еще одно очень показательное исследование, результаты которого были опубликованы в 1999 году (рис. 3). Если больной со злокачественным новообразованием попадает в стационар с тромбозом глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) вероятность его смерти несравнимо выше, чем от каждого их этих заболеваний по отдельности. Эта работа была выполнена на большом материале, который представлял из себя отчеты американской страховой компании Medicare (нечто вроде российского ОМС). В отчеты были включены данные более чем о 9 млн. человек, из которых более 1 млн. страдали онкологическими заболеваниями. Такой большой материал способен убедить даже самого рьяного скептика в том, что стационар – очень опасное место для онкологического больного и внимание лечащего врача должно быть акцентировано на профилактику и раннюю диагностику ВТЭО у его больных. При выписке пациента и «передачи» его на амбулаторный этап важно создать озабоченность самого пациента этой проблемой. В своей работе A. Cohen и соавторы (2017), которые собрали и проанализировали данные о 6,5 тысячах пациентов с ВТЭО, ассоциированными с активным раком [5]. Согласно их данным, рецидив ВТЭО может развиться на любом сроке после выписки. Наиболее опасны в этом отношении первые год-полтора, но особенно высокий риск имеется в течение первых 6 месяцев после выписки (рис. 4).
Рис. 4. Частота рецидива ВТЭО = 9.6 (95 % ДИ 8.8–10.4) на 100 пациенто-лет (8.8 на 100 пациенто-лет после первого эпизода ТГВ и 10.5 на 100 пациенто-лет после первого эпизода ТЭЛА). Адаптировано из [5].
В общем и целом, рак-ассоциированный тромбоз увеличивает риск смерти в 30 раз [3].
В основе патофизиологии рак-ассоциированного тромбоза лежит всем известная классическая триада Вирхова. Рудольф Вирхов был человеком неординарным и с очень активной жизненной позицией. Он считал, что врачи являются «естественными адвокатами бедных» что даже привело его к участию в построении баррикад во время революции в Берлине 1848 г. Когда революция стихла, эта же активность привела его работать в клинику Шарите (в ту самую, где через почти сто лет в легендарном телефильме по роману Ю. Семенова «Семнадцать мгновений весны» рожала в бессознательном состоянии радистка Кэт). В клинике Шарите Р. Вирхов сформировался как ученый и написал капитальный труд «Общий курс по научной медицине» («Gesammelte Abhandlungen zur Wissenschaftlichen Medicine»), в котором нашли отражение результаты всех его исследований по тромбозу. Эта часть впоследствии (в 1910 г.) вышла отдельным изданием «Тромбозы и эмболии». В ней он описывает уже известную нам триаду: раздражение сосуда, нарушение процесса свертывания крови и нарушения движения крови [6]