Вначале Алексин был оборонительным укреплением Тарусского удельного княжества. Существует предположение, что в 1298 г. московский князь Даниил Александрович назвал его Алексином в честь своего новорожденного сына. Но это лишь предположение, ибо у князя Даниила не было сына по имени Алексий. По другой версии, первоначально город носил название «Сторожек» и располагался он на Ильинской горе, что на левом берегу Оки, в 2 км от современного города. В 1348 г. татары мурзы Темира сожгли город Сторожек и увели с собой почти всех его жителей. После этого набега город вскоре был перенесен на высокий правый берег Оки, на новое место, туда, где он находится до сих пор. Он родился вновь с названием Алексин. Алексиным владели тарусские князья, но один из них продал Алексин московскому митрополиту Петру, и город стал митрополичьей вотчиной. Алексин был постоянно объектом набегов татар и предметом спора между Литвой и Русью.
Алексину суждено было стать предшественником знаменитого стояния на реке Угре. Московский князь Иван III решил окончательно порвать с Золотой Ордой и уничтожил ханскую басму (изображение хана). Хан Ахмат не стерпел такой обиды и в 1472 г. с большим войском пошел на Москву. В то время река Ока была границей русских земель, по ее берегам стояли великокняжеские полки. Хан Ахмат со стотысячным войском решил нанести удар в том месте, где была наиболее слабая оборона, 29 июля 1472 г. он с войском подошел к Алексину. Воевода Семен Беклемишев не организовал оборону города и поспешно отступил за Оку. Защиту города взяли на себя горожане. 30 июля татары зажгли крепость, но жители продолжали защищать свой пылающий город до последнего человека. «Не предеша в руки иноплеменных, но сгореша вси с женами и с детьми в граде», – сообщает Типографская летопись.
А тем временем, когда погибал Алексин, на левом берегу Оки накапливались русские войска. Дважды, 29 и 31 июля, татары пытались форсировать реку, но были отбиты русскими. Понеся большие потери и видя многочисленность русских полков, собравшихся под Алексиным, в ночь на 1 августа Ахмат отступил от Оки.
Через два года, в 1474 г., Алексин вновь был возрожден. Была построена деревянная дубовая крепость с башнями, но уже на новом месте, в двух верстах по течению Оки, на треугольном мысе, ограниченном обрывистым берегом Оки и ее притоком Мордовкой.
Тяжело пришлось Алексину и в Смутное время. Шесть раз проходили через город то войска восставших, то царские войска, то поляки. В 1613 г. под Алексиным был разбит гетман Лисовский.