Надежда обретенная и изобретенная. Эпистемология добродетелей и гуманитарная экспертиза биотехнологий - читать онлайн

Расцвет и несостоявшийся упадок фаговой терапии

В 1917 году канадский бактериолог Феликс Д’Эрелль предположил, что дизентерия может быть вызвана совместным действием бактерии и вируса. Шигелла – бактерия, которая и сегодня признана (действующим в одиночку) возбудителем этой болезни, – уже была известна в то время. К колониям шигелл Д’Эрелль добавил фильтрат, содержащий, по его мнению, дизентерийные вирусы, при полном отсутствии бактерий и иных микроорганизмов. Смесью шигелл и вирусов исследователь собирался заразить лабораторных животных. Но внезапно бульон, содержавший колонии болезнетворных бактерий, стал прозрачным. Д’Эрелль предположил, что виновником их гибели был некий ультрамикроб.

Другие ученые сразу же начали оспаривать как эту гипотезу, так и приоритет Д’Эрелля. Одним из первых в дискуссию вступил британец Фредерик Туорт, который в 1915 году опубликовал статью с описанием поражения колоний стафилококков неизвестным микроагентом. Впрочем, первое упоминание «самопроизвольного» лизиса бактериальных колоний содержится в трудах российского микробиолога Николая Гамалеи еще в 1897 году. Сотрудники Пастеровского института в Париже настаивали, что причиной описанного Д’Эреллем лизиса был неизвестный энзим – растворяющая бактерии белковая молекула[5]. Тема лизиса бактерий неизвестным микроагентом становится громкой, и всего за несколько лет количество публикаций по ней переваливает за 4 тысячи. Д’Эрелль приобретает такую известность, что будущий нобелевский лауреат, американский писатель Синклер Льюис использует его в качестве прототипа заглавного героя романа «Эрроусмит». Эрроусмит – молодой врач, сначала вынужденный отправиться практиковать в деревню, где он спасает стада местных фермеров от поразившей их эпизоотии, чем заслуживает признание. Несколькими годами позже он предотвращает эпидемию чумы на Карибских островах. Роман получил Пулицеровскую премию в 1926 году – примерно в то же время Д’Эрелль организовывал компанию по выпуску фаговых препаратов. Однако сложности с их производством, низкий уровень микробиологической диагностики вкупе с трудностями медицинского применения бактериофагов привели компанию к краху, а ее создатель утратил авторитет в научном мире. Вероятно, эти неудачи стали стимулами для того, чтобы начать сотрудничество с советским Институтом бактериофага, основанным в Тбилиси Георгием Элиавой.

В том же 1917 году, когда Д’Эррель отметил непонятный лизис колоний шигелл, независимо от него в турецком городе Трапезунд грузинский врач Георгий Элиава – также случайно – обнаруживает бактерицидное действие воды из реки Кура. Уже в следующем году он отправляется работать в Институт Пастера, где встречается с Д’Эреллем. Вдохновленный идеями последнего он находит солидную поддержку советской власти и в 1923 году основывает Институт бактериофага.

Этот институт существует и по сей день. В Европе и США неудачи фармкомпаний, пытавшихся изготовить простые в применении и эффективные фаговые препараты, наложились на триумф антибиотиков в начале 1940-х годов. Соответственно, о бактериофагах как о лечебном агенте забыли более чем на полвека. Лишь недавно вспомнить о них заставила возрастающая угроза антибиотикорезистентности – приобретение устойчивости патогенных бактерий даже к самым современным антибиотикам признано угрозой планетарного масштаба. В СССР, России и некоторых других постсоветских странах изучение свойств бактериофага не прерывается уже столетие. В России разрешены к клиническому применению чуть больше десятка фаговых препаратов, обычно их используют, когда не осталось других альтернатив. Это важные средства, дающие надежду сотням пациентов, однако назвать их применение триумфом фаговой терапии нельзя. Цели, которые ставили перед собой Элиава и Д’Эррель, не достигнуты до сих пор. Бактериофаги оказались сложным и непослушным объектом изучения, еще сложнее оказалось заставить их работать в интересах пациентов с бактериальными инфекциями.

Что же двигало коллективами исследователей, на протяжении столетия имеющих дело с изменчивым и непредсказуемым объектом? Двигало, несмотря на то что им не удавалось ни сформулировать революционных научных закономерностей, ни создать широкий ряд новых технологий? Этим вопросом мы и займемся в первой части книги. Ответ на него – понятие надежды как эпистемической добродетели – будет складываться из элементов, которые порой далеко отстоят от его изначальной формулировки, которая, кстати, тоже требует пояснений. Мы отнюдь не хотим сказать, что исследования бактериофагов закончились познавательным провалом или серией технологических неудач. Наоборот, история фаговой терапии полна удивительных открытий и примеров крайне технологичной персонализации медицинской помощи во фронтовых условиях. При этом исследователи отказывались отбросить ту сложность и ту нестабильность изучаемых объектов и процессов, с которыми мы не можем справиться и по сей день. Разумеется, вместе со сложностью и нестабильностью пришлось бы отбросить и сам бактериофаг, и надежды на разработку фаговой терапии – ребенок был бы выплеснут вместе с водой, но нельзя сказать, что этот ребенок догоняет в активности и уровне развития другие «высокотехнологичные» разделы медицины, например иммунотерапию раковых опухолей и иных заболеваний.

Проблемы, с которыми сталкивались исследователи бактериофага в 1920–30-х годах, во многом схожи с теми, что стали актуальны в 2020 году в связи с пандемией коронавирусной инфекции. До конца не ясно, какие факторы в основном влияют на ее распространение. Нет исчерпывающего понимания, как коронавирус ведет себя в организме человека и какими средствами можно воздействовать на патологические процессы. К тому же непонятно, до какой степени сам инфекционный агент способен изменяться. По крайней мере, по состоянию на лето 2020 года, на все эти вопросы в научной литературе существуют разные ответы.

В нашем историческом примере вирусу уготована роль средства лечения, но в 1920–30-х годах эпидемиологи точно так же дискутировали о факторах, приводящих к вспышкам инфекции в определенном месте. Они также весьма смутно представляли себе пределы изменения болезнетворных бактерий. Решавшие задачи, поставленные сложной эпидемиологической ситуацией, исследователи бактериофага также не понимали, какую роль изучаемые ими вирусы способны играть в организме, пораженном бактериальной инфекцией. Не все из них были даже уверены, что имеют дело с вирусом.

Итак, сначала мы рассмотрим две сферы неопределенности, которыми эпидемиология 1920– 30-х годов напоминает сегодняшние проблемы с пандемией:

1. Пределы изменчивости болезнетворных бактерий.

2. Факторы возникновения вспышек инфекции и развития эпидемии.

Ответы, предложенные наукой того времени, формировали медицинские и биологические представления, в рамках которых исследователи фага имели дело уже с собственными неопределенностями:

3. Что такое бактериофаг?

4. Благодаря чему он способен оказывать терапевтическое действие в зараженном организме и какие факторы препятствуют этому?

Последние два вопроса, обозначенные цифрами три и четыре, будут рассмотрены во второй половине настоящей главы.

Изменчивость бактерий и нестабильное положение эпидемиологии

Ранние публикации известной исследовательницы истории медицины Ольги Амстердамски посвящены практикам, с помощью которых эпидемиологи начала XX века справлялись с «нестабильностями» объекта исследования. Но об этом речь будет вестись чуть ниже. Интересно, что ее поздние работы посвящены уже другой стабилизации – дисциплинарных границ эпидемиологии. Не соприкасаясь с клинической медициной, эпидемиологи в Западной Европе и США оставались специалистами в строгих костюмах и лакированных ботинках, в то время как лабораторный халат становился символом научности. И если в самом начале прошлого века лабораторная наука не была достаточно сильна, чтобы угрожать дисциплинарному статусу эпидемиологии, то уже в 1920-х годах представители последней были вынуждены справляться с претензией бактериологов на исчерпывающее понимание развития эпидемий[6].

Структура первых двух разделов книги чем-то напоминает творческую эволюцию Амстердамски: от проблемы стабилизации объекта исследования к сохранению устойчивости коллективного субъекта познания. Однако в случае с изучением бактериофага угроза устойчивости исследовательских коллективов исходила не от «внешних» претензий коллег-ученых, а от неудач в стабилизации изучаемого объекта.

Отметим также, что Амстердамска исследует в основном историю здравоохранения в Британии и США. При этом для советской эпидемиологии 1920–30 годов характерна одна особенность, характеризующая базовые знания исследователей бактериофага, а также обозначающая сферу применения полученных ими результатов. В отличие от западных коллег советские эпидемиологи зачастую были облачены в белые халаты и имели серьезный опыт в микробиологии. То есть в СССР знания о бактериях как о болезнетворных агентах были теснее связаны с медицинской статистикой и географией распространения инфекции. Амстердамска же, повторюсь, описывает «приграничные конфликты», ведшиеся эпидемиологами и бактериологами (микробиологами) на границе этих дисциплин. Причем в наступление чаще шли именно последние.

К тому же и среди видных американских эпидемиологов есть ученые, внесшие существенный вклад в бактериологические методы диагностики инфекций. Например, Уэйд Хэмптон Фрост (1880–1938), которого иногда называют «отцом эпидемиологии», будучи чиновником в сфере здравоохранения и главой департамента эпидемиологии в Университете Джонса Хопкинса, разрабатывал и внедрял микробиологические методы оценки качества воды и вероятности вспышек тифа[7].

Однако в Советском Союзе связи между эпидемиологами и микробиологами были еще теснее. Основатель первой в стране кафедры эпидемиологии Виктор Берман (1897–1969) был учеником известного микробиолога Оскара Гартоха. Собственно, из возглавляемой последним кафедры микробиологии затем и выделилась кафедра эпидемиологии. Сам Берман на протяжении всей жизни сочетал микробиологические, иммунологические и эпидемиологические исследования[8]. Изданный в 1936 году под его редакцией «Курс частной эпидемиологии» – первое в СССР пособие по эпидемиологии отдельных заболеваний – открывается разделом об изменчивости микробов[9].

На момент выхода книги дискуссия об изменчивости была в самом разгаре. Прошло уже восемь лет с момента публикации нашумевшего исследования британского бактериолога Фреда Гриффита о циклических изменениях пневмококков[10]. Теория циклических изменений бактериальных клеток на тот момент не выглядела менее обоснованной, чем догма Коха о мономорфизме бактерий.

В чем суть обоих воззрений? Авторитет Роберта Коха и его школы позволял в течение 20–30 лет отметать все сомнения в том, что виды патогенных бактерий представляют собой стабильные формы, мало чем отличающиеся в этом смысле от макроскопических многоклеточных организмов. Бактерии могут меняться, но медленно и незначительно – все остальные мнения могут быть маркированы как «ламаркизм» и благодаря этому маргинализованы. Но в конце 1910-х начинают проводиться эксперименты, демонстрирующие изменения бактериальных колоний – исследования этих нестабильностей во многом сделали Амстердамску значимой фигурой в истории науки. По ее словам, за период с 1918 по 1934 год в шести ведущих микробиологических и медицинских англоязычных журналах («Journal of Bacteriology», «Journal of Infectious Disease» и т. д.) появилось 28 публикаций, описывающих достаточно скоротечные изменения в форме и структуре бактерий и в их обмене веществ. Статей, опровергавших эти «циклогенетические» представления, в тех же изданиях вышло всего 18[11]. Эти быстрые и радикальные изменения зачастую мыслились как нормальный ход смены бактериальных поколений, «природное» свойство микроорганизмов, которого достаточно для объяснения вспышек эпидемий. Интересно, что в специальной англоязычной литературе крайне редко ставился вопрос о различении «естественных циклов» жизни бактерий и их адаптации к условиям роста в питательной среде чашки Петри. Есть предположения о том, что ясно проводить различие между мутациями и приспособлением микробиологи стали лишь в 1940-х годах[12].

Уже упоминавшаяся статья Гриффита была одной из опорных точек спора об изменчивости. Имея за плечами опыт изучения возбудителей туберкулеза, Гриффит настаивал, что потеря вирулентности связана с естественной утратой бактериями полисахаридной оболочки в череде поколений. Колонии таких утративших опасность пневмококков он описывал как шероховатые (или грубые, rough), вирулентные же колонии оставались гладкими (smooth). Это чередование шероховатых и гладких форм Гриффит счел достаточным для объяснения эпидемических вспышек[13]. Поэтому считается, что в «пограничном конфликте» между эпидемиологами и бактериологами он выступил на стороне последних.

По прочтению раздела «О пределе вариабельности микробов» складывается впечатление, что Виктор Берман не замечал этого конфликта, или по крайней мере не считал эту войну, ведшуюся на Западе, своей. Он отдает должное экспериментам Гриффита и считает, что подобные исследования еще могут прояснить многие особенности патогенных бактерий. Но он настаивает, что в этих и подобных им работах об изменчивости демонстрируется, что бактериальные клетки способны реагировать на разнообразные средовые факторы – например, на физико-химическое и биологическое окружение. Несмотря на широту диапазона этих изменений, сами бактерии легко возвращаются в прежнее патогенное состояние, приспосабливаясь к новым условиям среды[14]. Эта позиция в целом соответствует современным микробиологическим представлениям, что, однако, не имеет значения собственно для нашей весьма грубой реконструкции исторического казуса. Интересно скорее то, какие непохожие роли отводились бактериофагу в рамках разных микробиологических воззрений. Переходя ко второй из обозначенных выше неопределенностей, сначала сконцентрируемся на понимании роли бактериофага во вспышках эпидемий, а затем уже приведем краткие примеры объяснительных моделей в советской эпидемиологии 1920–30-х годов.

Вспышки эпидемий и «экология» бактериофага[15]

Американский исследователь почвенных бактерий Филипп Хэдли так же, как и Гриффит, считал, что гладкие и шероховатые стадии развития бактерий чередуются в «естественном цикле». В 1927 году он опубликовал результаты исследования, в котором описывал бактериофаг как способ перехода протоплазмы бактерий из одной фазы в другую[16]. Вступая в дискуссию с Д’Эррелем, он отмечал, что бактериальные культуры могут произвольно приобретать вирусоподобные формы, проходящие через все возможные фильтры (как и обычные вирусы). Однако затем из этого фильтрата может развиться полноценная колония патогенных бактерий[17]. На взгляд сегодняшних микробиологов, эти воззрения скорее всего показались бы странными и анахроничными – относящимися скорее к раннему Новому времени с характерными гипотезами о самозарождении жизни. Взгляды Д’Эрреля сегодня бы в целом признали адекватными: бактериофаг запускает цикл бесконечного самокопирования в бактериальной клетке, накопившаяся масса вирусных частиц разрывает оболочку клетки, выходя во внешнюю среду – происходит «лизис» бактерии, ее полное уничтожение. «Осколки» бактерии, так же как и сами вирусные частицы, могут быть значимы для иммунных клеток организма (если лизис протекает внутри него), но самовосстановиться бактерии уже не могут. Впрочем, для рассмотрения самой ситуации научного спора, диссенсуса, абсолютно не важно, кто в конце концов оказался прав.

В уже упомянутом «Курсе частной эпидемиологии» авторы пишут о бактериофаге совсем в другом – экологическом – ключе. В подразделе «Местности, невосприимчивые к холере» предлагаются два объяснения эпидемиологической аномалии – существование более или менее обширных территорий, которые совсем не затрагиваются вспышками болезни. Первое предполагало, что свойства почвы оказывают решающее влияние на заболеваемость бактериальными патологиями. Хотя бы в том смысле, что болезнетворные микробы хуже выживают в определенном типе почв. Второе объяснение, содержащее ссылки на работы Д’Эрреля, связывает «иммунность сел» в Индии во время «холерного пожара» с высоким содержанием действующего на вибрионы бактериофага. Следовательно, чтобы повысить качество воды во время эпидемий, нужно искусственно повышать в ней содержание соответствующих вирусных частиц[18]. Интересно, что в этом небольшом разделе приведены только две экологические гипотезы, указывающие на причины эпидемиологической аномалии. Более очевидные и, вероятно, известные случаи невосприимчивости отдельных групп к холере не упомянуты – имеются в виду примеры из классического исследования вспышки холеры в Лондоне 1854 года, во время которой не пострадали несколько сотен сотрудниц мастерской и десятки работников пивоваренного завода, хотя оба предприятия находились посреди «холерного пожара»[19]. Мастерская имела собственное водоснабжение, а пивовары утоляли жажду в основном собственной продукцией, что предотвратило контакт с опасной водой.

Видимо, Берман и соавторы не считали нужным возвращаться к дискуссиям 80-летней давности, подробно останавливаясь на микробиологии холерного вибриона. Причинная связь между ним и вспышкой холеры уже была очевидной – важнее казалось то, что мешает этой причинности проявиться. Эти помехи, скорее всего, должны были носить экологический характер – среда обитания вибрионов могла способствовать их уничтожению, снижению их заразности (контагиозности) или патогенности.

Дело в том, что простая объяснительная схема вспышки холеры, заключающаяся в построении сети заражений от «первого пациента», как правило, не срабатывала. В конце XIX – начале XX века холерные эпидемии того или иного масштаба случались в России почти ежегодно. Но с одной стороны, общего популяционного иммунитета не было приобретено, с другой – носители и больные присутствовали почти в каждой местности. Однако вспышки происходили лишь в некоторых регионах. Эпидемиологи нередко пытались объяснить их воздействием погодных условий на заразность вибриона. Если это не удавалось, можно было предположить, что высокая температура не действует на сам микроорганизм, но ослабляет «иммунные силы» людей[20].

Однако фаговая гипотеза «иммуннности» отдельных населенных пунктов к холере серьезно отличается от прежних экологических объяснений вспышек инфекции. Климатические условия независимы от свойств и количества инфекционных агентов, фаги же распространяются в окружающей среде исключительно благодаря бактериям. Поражая последних, они используют их клетки как копировальные аппараты для воспроизводства тысяч собственных копий. В большом количестве фаг не может присутствовать в среде, в которой никогда не было патогенных бактерий, на заражении которых он специализируется.

Уже ранним исследователям экологии бактериофагов приходилось признать некоторое противоречие в том, о чем именно свидетельствует высокое содержание этих вирусов в водоемах. С одной стороны, фаги признаются значимым фактором самоочищения воды (болезнетворные бактерии уничтожаются ими), с другой – высокое содержание специфических фагов служит индикатором загрязнения водоема болезнетворными бактериями[21].

Обобщая, наметим две проблемы, с которыми сталкивались экологические, объяснительные модели в эпидемиологии – в том числе те, что отводили центральную роль бактериофагам. Первая связана с тем, что «эпистемическая» роль фагов как индикатора загрязнения среды вступала в конфликт с их «онтологической» ролью как агентов самоочищения воды или почвы[22] [23]. Во время эпидемиологического «пожара» вторая перевешивала первую – фаги могли служить фактором, уберегающим отдельный населенный пункт от бушующей вокруг инфекции. В благополучные времена важна скорее их роль как индикатора загрязнения.

Вторая проблема связана собственно с проведением границ «окружающей среды», болезнетворного агента и человеческого организма. Одно оказывается вложено в другое – причем так, что подчас невозможно определить, где кончается влияние организма и начинается действие окружающей среды или «работа» вируса. Фаги впервые обнаружены именно в окружающей среде (в водоемах), но они действуют только находясь внутри патогенной бактерии. Сама же бактерия служит источником проблем, только оказавшись в человеческом организме. Совсем же не устанавливать границ нельзя – это означало бы невозможность указать локализацию терапевтического или профилактического действия бактериофага, то есть помимо противоречивой экологической роли фагов их отношения с бактериями и организмом человека крайне сложны и запутаны, о чем пойдет речь при рассмотрении четвертой неопределенности. Пока же остановимся на третьей – на происходивших в 1920-х спорах вокруг природы самого бактериофага.

Орудуя неизвестным: вирусная природа бактериофага как технологическое и медицинское допущение

Споры о природе бактериофага начались сразу после того, как к теме внезапной гибели бактериальных колоний было привлечено широкое внимание. В начале главы было отмечено, что предположения Д’Эрреля о вирусной причине «растворения» бактериальных колоний были почти сразу же раскритикованы сотрудниками Пастеровского института, считавшими, что это результат действия особого фермента, белковой молекулы. В следующем десятилетии Филипп Хэдли считал, что фаги – особая стадия в чередовании бактериальных поколений. Точка в этом споре была поставлена уже в конце 1940-х годов, после того, как были получены первые изображения фаговых частиц в электронном микроскопе[24]. В предыдущие два десятилетия было высказано не менее девяти разных гипотез о природе бактериофага, и большинство из них имели экспериментальное обоснование и не противоречили биологической картине мира, сформированной к тому времени[25].

Интересно, что работавшие в 1920–30-х годах советские исследователи бактериофага, в основном занятые разработкой фаговой терапии, не воспринимали эти дискуссии как имеющие первостепенное значение. Обычно в написанных ими книгах или брошюрах обсуждению природы бактериофага отводилось две-три страницы в начале. Упоминался Д’Эррель, признавалась его правота относительно того, что бактериофаг – вирус, объект живой природы, способный изменяться. Изменчивости лизирующей активности фага и способам ее стабилизации посвящалось гораздо больше места, чем тому, с чем собственно их исследователь имеет дело.

При этом нельзя сказать, что в советской науке того времени установился прочный консенсус относительно природы бактериофага. В 1939 году микробиолог Зинаида Ермольева, пользующаяся огромным авторитетом, обращалась к властям с просьбой расширить исследование бактериофагов и производство фаговых препаратов, то есть она открыто признавала перспективы этого направления. Но в том же обращении она выражала сомнения в вирусной природе бактериофага, отмечая, что этот вопрос еще требует серьезного уточнения[26].

Можно высказать предположение, что вирусная природа фагов обретала смысл только в свете сложности изготовления действенных фаговых препаратов или в свете взаимной адаптации бактерий и поражающих их вирусов. Нестабильности, с которыми сталкивались разработчики фаговых препаратов и применявшие их врачи, проще было представить и объяснить, признавая бактериофаг частью живой природы, а не простым ферментом.

Впрочем, в 1920-х и 1930-х годах фаги вообще можно было не признавать действующим агентом – тем, что вызывает разрушение бактериальных колоний. Бельгийский иммунолог и бактериолог Жюль Борде (1870–1961) в начале 1920-х годов, уже будучи нобелевским лауреатом, опубликовал ряд работ, описывающих явление самопроизвольного лизиса бактериальных колоний. В самих колониях до их разрушения не было ничего необычного, много поколений бактерий заселяли стерильную среду чашек Петри, как внезапно начинался их распад. Если бы лизис был результатом действия бактериофага – рассуждал Борде – колонии бы погибли сразу, так как изначально были заражены вирусом. Но описанное им явление больше напоминало произвольную гибель, которую Борде объяснял внутренними факторами – например, тем, что бактерии сами начинали выделять определенные ферменты, опасные для них же самих[27]. К слову, на нарисованной им картине вполне могли основываться представления Хэдли о фаге как о стадии в жизни бактериальных поколений.

Д’Эррель спорил с Борде, рисуя довольно простую экологическую картину: фаги и бактерии могут долгие поколения жить в «симбиозе», однако внезапное хрупкое равновесие в их взаимоотношениях нарушается, и если верх берет вирус – колония гибнет[28]. Фрэнк Макфарлейн Бёрнет (1899–1985), австралийский иммунолог и вирусолог, также в будущем ставший нобелевским лауреатом, на старте научной карьеры занимался исследованием бактериофага. Участвуя в споре старших коллег, он провел ряд экспериментов, подтверждающих вирусную природу фага. Обобщая результаты, он сравнивал колонию, которая рискует подвергнуться лизису, с хроническим больным или с носителем инфекции. Это носительство может передаваться в череде поколений благодаря тому, что вирус становится частью бактериальной клетки, до поры не угрожающей ее состоянию[29]. Описываемые Бёрнетом отношения выглядят теснее, чем простой симбиоз, – фаг становится частью бактериальной «самости», элементом бактериального «тела» (здесь и «самость» и «тело» – переводы бёрнетовского «self»). Справляясь с проблемой «произвольного» лизиса бактериальных колоний, Бёрнет преображает эту временную нестабильность в пространственную, сущностную, неясность границ бактериальной самости. Экологическая нестабильность Д’Эрреля становится иммунологической размытостью границы своего и чужого. Стирая эту границу, Бёрнет создает плацдарм для собственного пересечения границы дисциплин: многие из отработанных на бактериофагах объяснительных моделей он затем перенесет в исследования человеческого иммунитета, за что, собственно, и удостоится Нобелевской премии[30].

То, что фаг долгое время был неизвестным в уравнениях, описывающих простые закономерности бактериального роста, послужило развитию некоторых методов молекулярной биологии. Фаги были одними из первых объектов, изученных под электронным микроскопом[31]. Их присутствие и характер их активности хотелось зафиксировать, в оптимальном случае – сделать видимым. Но это произошло лишь в конце 1940-х годов. До этого советские разработчики фаговой терапии имели дело с объектом, во многом неизвестным. Но фундаментальные вопросы о том, чем является бактериофаг, и как именно он разрушает бактериальные клетки, не имели для них решающего значения. Вирусная природа фаговых частиц была значимой в том смысле, что служила каркасом для конструирования набора их «естественных» свойств, позволяющих искать более действенные фаговые препараты. Проблема для разработчиков терапии заключалась не в том, что фаг нельзя увидеть, а в том, что этот набор «естественных» свойств не удавалось стабилизировать – или даже сформулировать законы их изменения[32]. Ведь хотя бы какая-то стабилизация требовалась для поиска условий эффективности фаговых препаратов in vitro и in vivo.

Сама по себе изменчивость фагов не всегда была препятствием для их медицинского применения. Например, представитель Харьковской группы исследований бактериофага Моисей Мельник (1898–1937) считал, что изменчивость фагов открывает возможности того, что введенные в человеческий организм вирусы способны приспособиться к «неизвестным» для них бактериям и начать их поражать, то есть оказывать терапевтическое действие. Этот процесс Мельник видел как происходящую саму собой «поливалентацию» бактериофага. Важно лишь, чтобы один из обитающих в теле пациента штаммов бактерий, вызывающих инфекционное заболевание, оказался чувствительным к фагу. Поражая его, вирус способен так измениться, что сможет уничтожить и ранее резистентные к нему штаммы[33]. Интересно, что во взаимоотношениях фаг – бактерия Мельник видел именно вирус как более склонный к приспособлению и подвижный – возможно, потому что фаг был инструментом лечения, агентом активной лечебной интервенции, на фоне которой бактериальную изменчивость можно было отбросить. Вирус был способен к экологической адаптации как часть живой природы, а также был способен наиболее быстро и радикально приспосабливаться как простейшая ее часть. Кажется, что именно такая точка зрения – подкрепленная опытом изготовления фаговых препаратов, экспериментами in vitro и медицинскими данными – во многом способствовала относительно беспроблемному принятию вирусной гипотезы о природе бактериофага. Впрочем, чаще всего комплексный, «экологический» характер явления бактериофагии и нестабильность свойств фага рассматривались как источники проблем в его терапевтическом применении.

Выздоровевшие чудом: механизмы действия фаготерапии

Работающий в Британии историк науки Виктор Мельников называет три основные причины, благодаря которым в СССР интерес к фаговой терапии был столь сильным и устойчивым – исследования в этом направлении не прерывались, хотя в Европе и Северной Америке появление антибиотиков привело к их замораживанию. Итак, по мнению Мельникова, первой причиной было экологическое мировоззрение советских эпидемиологов; второй – необходимость противостоять дизентерии, холере и раневым инфекциям во время Советско-финляндской и Великой отечественной войн; третьей – железный занавес, начавший ослаблять влияние западных трендов в конце 1940-х годов[34]. Соглашусь, что все перечисленные факторы сыграли ведущую роль в формировании траектории, которой придерживались разработчики фаговых препаратов в рассматриваемый Мельниковым период – 1920–50-е годы. Но лишь первый из них определил стиль мышления советских исследователей бактериофага, их приоритеты, то есть характер (способ постановки) тех задач, которые они решали. В двух предыдущих разделах в общих чертах описано, как фаговая терапия вписывалась в общий «экологический» контекст советской эпидемиологии и микробиологии. Остальные же два выделяемых Мельниковым фактора ничего не говорят о том, какие исследовательские трудности приходилось преодолевать исследователям бактериофага и как они преодолевались. В этом разделе мы рассмотрим то, вопреки чему разработка медицинских применений фага стала стабильной областью исследования, существующей до сих пор. То есть здесь мы остановимся на главной трудности, с которой сталкивались исследователи, – «капризный» характер фаговых препаратов. А уже в следующей главе речь пойдет о тех исследовательских добродетелях, наличие которых можно предположить у отдельных советских вирусологов и их коллективов, – тех добродетелях, которые могли помочь им не оставлять выбранную научную траекторию.

На Западе и после поворота интересов врачей и фарминдустрии в сторону антибиотиков бактериофаг остался важным «модельным организмом» для биологов. Как раз в начале 1940-х, когда антибиотики уже готовились «завоевать мир», разгорался спор между биологами Джоном Нортропом и Максом Дельбрюком о том, как действует бактериофаг. Первый считал, что воспроизводство и активация вируса связаны исключительно с циклом размножения бактериальной клетки; сам же вирус представлялся как белковый комплекс, активирующий производимые бактериями ферменты и способный «направить их активность» против самой бактерии. Дельбрюк полагал, что вирус целиком проникает в клетку, заставляя ее работать на воспроизводство своего наследственного материала[35]. Уже в следующем десятилетии окажется, что Дельбрюк оказался неправ в том смысле, что протеиновая оболочка вируса, поражающего клетку, остается за ее пределами. Однако его акцент на связи между нуклеиновыми кислотами (как носителями наследственного материала), белками и собственно воспроизводством вируса послужит серьезному прогрессу молекулярном биологии. Нортроп серьезнее ошибался в природе бактериофага, однако статистические расчеты его группы также оказались в русле последующих (в том числе и современных) разработок фаговой терапии[36]