Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить - читать онлайн

Эволюция во плоти

Эта книга о раке: его древнем происхождении, современных проявлениях и будущей судьбе. О том, откуда рак взялся, почему существует и почему его так трудно вылечить.

Эта книга также и о новом взгляде на рак – не как на что-то, от чего следует любой ценой избавиться, а, скорее, на то, что следует держать под контролем и превратить в спутника, с которым можно жить.

Когда мы говорим о жизни на Земле, то, чаще всего представляем себе многоклеточные организмы, такие как животные и растения. Среди клеток организма, по сути, наблюдается разделение труда: они распределяют между собой все функции, необходимые для поддержания жизнедеятельности. С другой стороны, простейшие формы жизни – бактерии, дрожжи и протисты – состоят из одной-единственной клетки, которая выполняет всю работу по поддержанию ее существования. Они доминировали на нашей планете на протяжении двух миллиардов лет, пока не развилась многоклеточная жизнь, и мир еще не знал, что такое рак. Он появился, когда на сцену вышла многоклеточная жизнь – она и привела с собой это новое действующее лицо.

Следы рака были обнаружены в скелетах древних людей, от египетских мумий до охотников-собирателей Центральной и Южной Америки. Он был обнаружен в «колыбели человечества» – Южной Африке – в костях наших ранних предков возрастом 1,7 миллиона лет. Ископаемые следы рака уходят своими корнями еще раньше. Они были найдены в костях млекопитающих, рыб и птиц возрастом в десятки и даже тысячи миллионов лет. Рак восходит к временам доминирования динозавров, и даже еще более далекому прошлому, когда жизнь была микроскопически мала. Он появился, когда бо́льшая часть жизни в известном нам виде еще даже не существовала.

Для эффективного противодействия этой болезни необходимо понимать ее эволюционную и экологическую динамику. Вместе с тем следует изменить и свое представление о раке, перестав видеть в нем временную и решаемую проблему и начав воспринимать его как неотъемлемую часть нашей сущности. До появления многоклеточной жизни рака не существовало, так как его клеткам попросту негде было размножаться – не было организмов, которые они могли бы захватывать. Само наше существование в виде многоклеточных организмов – образцов сотрудничества – неразрывно связано с нашей восприимчивостью к раку.

В этой книге мы рассмотрим бесчисленные способы взаимодействия клеток, которые делают нас полноценно функционирующими многоклеточными организмами, например, за счет контроля пролиферации[1] клеток, распределения ресурсов среди нуждающихся в них клеток и построения сложных органов и тканей. Мы также увидим, как рак в ходе эволюции учится использовать в своих интересах присущее нашему организму клеточное взаимодействие: бесконтрольно размножаться, эксплуатировать ресурсы нашего тела и даже превращать его ткани в специализированные фабрики для собственного выживания. Одним словом, рак – это шулер в игре, которая лежит в самой основе многоклеточной жизни.

Чем лучше мы разберемся в природе рака, тем более эффективными будут его профилактика и лечение; мы поймем, что не только одному человечеству он доставляет столько страданий. Любые формы многоклеточного существования подвержены раку. В процессе эволюции наши взаимоотношения с раком сыграли свою роль в том, кем мы в итоге стали. И если мы хотим по-настоящему постичь, что такое рак, нам следует разобраться, как он менялся в ходе эволюции и как параллельно с ним менялись и мы.

Чтобы все это понять, мы можем обратиться к миру дикой природы. Один из самых красивых примеров – хохлатый кактус. Иногда в результате повреждения или инфекции в клетках на растущей верхушке кактуса возникают мутации, которые нарушают естественный контроль над пролиферацией клеток во время роста растения. Это зачастую приводит к появлению поразительных структур: огромным пустынным кактусам с неким подобием короны наверху, напоминающим мозги горшечным кактусам, садовым кактусам с узловатыми геометрическими поверхностями, вызывающими ассоциации с современным искусством (рис. 1.1). Хохлатые кактусы высоко ценятся профессиональными ботаниками и просто любителями этих растений за красивые и необычные мутантные формы.

Рисунок 1.1. В результате нарушения нормального роста у кактуса вероятно развитие аномальных образований. Это может привести к появлению множества красивых и уникальных структур, схожих с раковыми опухолями у животных. Это похожее на рак явление у растений, именуемое фасциацией, способно негативно сказываться на их жизнедеятельности, включая менее обильное цветение и большую предрасположенность к травмам и болезням, однако такие растения могут при должном уходе жить с этими опухолеподобными образованиями десятилетиями. Изображения слева направо: хохлатый кактус Сагуаро, Carnegiea gigantea; кактус-мозг Mammillaria elongata cristata; кактус тотемного столба, Pachycereus schottii f. Monstrosus и Cereus jamacaru f. cristatus

Впервые увидев хохлатый кактус во время поездки в Аризону многие годы назад, я была впечатлена красотой и геометрией растения. Вернувшись в гостиничный номер, я несколько часов рассматривала фотографии этих естественных биологических структур и читала о них. Я узнала, что нарушения нормального роста у этого вида кактусов были вызваны полученными во время шторма повреждениями, или воздействием бактерий и вирусов, или просто мутациями в процессе роста.

Кроме того, я выяснила, что мутации, нарушающие нормальный рост растения, встречаются не только у кактусов – им подвержены многие виды растений, от одуванчиков до сосен. В ботанике этот процесс называется фасциацией. Такие деформированные растения зачастую более чувствительны, чем обычные представители их вида, и порой у них не происходит нормального цветения, из-за чего им сложнее размножаться – к счастью для них, им в этом активно помогают садовники и ботаники. С должным уходом хохлатые кактусы и другие подверженные фасциации растения могут жить с этими похожими на опухоли образованиями десятилетиями.

Изучение хохлатых кактусов положило начало моему увлечению раком во всех формах жизни. Я тогда подумала: если мы хотим понять рак – что он собой представляет и почему может ставить под угрозу наше здоровье и жизнь, – то нам нужно выяснить его происхождение, то есть эволюционные истоки рака на древе жизни. Изучая это, я обнаружила, что рак и опухолеподобные образования свойственны для всех форм многоклеточной жизни. Оказалось, что эти образования встречаются не только у кактусов, но и у множества других организмов. Я нашла фотографии грибов, кораллов, водорослей и насекомых с напоминающими опухоли наростами. И обнаружила, что рак распространен среди всех животных – от диких до содержащихся в зоопарках и одомашненных.

Я задалась вопросом: почему рак столь распространен среди всех форм многоклеточной жизни? Он является проблемой исключительно многоклеточных организмов, состоящих из большого количества клеток, которые обычно сотрудничают и регулируют свое поведение, чтобы делать нас полностью функционирующими организмами. У одноклеточных форм жизни не бывает рака, так как они состоят из одной-единственной клетки, и для одноклеточной жизни пролиферация – это, по сути, и есть размножение. Для многоклеточных же существ чрезмерная клеточная пролиферация может нарушить нормальное развитие и структуру организма.

Вы, может, и воспринимаете себя цельным существом, однако на деле состоите из 37 триллионов клеток, каждую миллисекунду взаимодействующих между собой и координирующих свое поведение, чтобы вы могли полноценно функционировать. Количество клеток в организме человека ошеломляет – их более чем в четыре тысячи раз больше, чем людей на Земле. Все эти отдельные клетки взаимодействуют, развиваются, потребляют, обрабатывают сигналы, экспрессируют гены[2] и вырабатывают белки. Каждая из клеток – словно крошечный гомункул, сидящий внутри нас, который берет информацию извне, обрабатывает ее посредством сложной взаимосвязи между генами и изменяет свои функции в ответ на полученные сигналы. В каждой клетке имеется набор практически одинаковых генов, однако они производят уникальное сочетания белков, а также имеют свое поведение и физиологические особенности. Масштабы взаимодействия, происходящего внутри нашего организма, поражают воображение. Как 30 триллионов отдельных клеток могут образовывать нечто, выглядящее единым существом с единым набором целей? Как я могу при всем этом ощущать себя столь цельной?

Один из вероятных ответов на этот вопрос предлагает эволюционная биология: мы действуем как единый организм и ощущаем себя таковым, потому что в ходе эволюции стали тесно сотрудничающим клеточным сообществом. Почти миллиард лет формирования многоклеточных структур привели к появлению клеток, которые своими функциями способствуют выживанию и размножению взаимодействующего клеточного сообщества как единого целого. В интересах всего организма наши клетки ограничивают свою пролиферацию, разделяют труд, регулируют использование ресурсов и даже совершают суицид. Уровень сотрудничества внутри нашего тела превосходит все, чего когда-либо удавалось добиться людям, – клетки внутри нас живут словно в утопии, разделяя ресурсы, заботясь об общей окружающей среде и регулируя свое поведение во благо всего организма.

Иногда, однако, в этом клеточном взаимодействии происходит сбой, и тогда в организме может быть запущен эволюционный и экологический процесс, кульминацией которого становится самая вопиющая форма клеточного обмана – рак. Он развивается, когда клетки перестают сотрудничать и координировать свои действия в интересах многоклеточного организма и начинают злоупотреблять ресурсами, разрушать общую среду организма и бесконтрольно размножаться. Внутри организма эти недобросовестные клетки могут обладать эволюционным преимуществом перед нормальными, несмотря на то, что могут негативно влиять на здоровье и перспективы выживания организма, частью которого являются.

Итак, эволюция сделала нас невероятно функциональными многоклеточными организмами, однако никуда не деться от того факта, что мы представляем собой скопление клеток. Поэтому она естественным образом протекает и внутри нашего организма. Клетки в теле человека эволюционируют подобно организмам в живой природе. Это совершенно новый подход к рассмотрению нас с вами, ведь традиционно человека принято считать единой и относительно неизменной «сущностью». Между тем мы не одна, а, скорее, много сущностей, и клетки, из которых мы состоим, по мере нашего старения продолжают меняться, зачастую в направлениях, подвергающих нас риску развития рака.

Они экспрессируют гены, обрабатывают информацию, у них есть собственное поведение – они двигаются, потребляют ресурсы и строят внеклеточое вещество, создавая ткани и органы, например образуя ткани. Кроме того, они представляют собой популяцию внутри нашего организма, которая эволюционирует в сложной среде. Чтобы понять, что представляет собой рак и почему мы ему подвержены, необходимо рассматривать клетки с этих обеих точек зрения – как часть нашего организма и как самостоятельные развивающиеся сущности внутри нас.

С точки зрения нашего организма рак представляет собой угрозу нашему выживанию и благополучию. С точки зрения же самих клеток злокачественные клетки делают лишь то же самое, что и все остальные живые существа на планете – эволюционируют в ответ на условия окружающей среды, порой тем самым нанося вред системе, частью которой являются. Это приводит к парадоксальному на первый взгляд сценарию: эволюция благоволит организмам, эффективно справляющимся с подавлением рака, однако в то же время она симпатизирует и клеткам внутри нашего тела с типичными для раковых клеток характеристиками, такими как быстрая пролиферация и быстрый обмен веществ. Казалось бы, эти два факта противоречат друг другу: как эволюция может одновременно благоволить и раковым клеткам, и организмам с эффективными механизмами их подавления? На страницах этой книги я покажу, как, рассматривая все с точки зрения эволюции, можно разрешить этот, казалось бы, явный парадокс.

Вместе с тем еще более поразительно то, насколько стойкими оказываются наши тела перед недобросовестными клетками, подвергающими их угрозе рака. У многоклеточных организмов за миллиарды лет эволюции выработалось несколько механизмов подавления рака, позволяющих держать недобросовестные клетки под контролем. У разных видов находят невероятное разнообразие и эффективность этих механизмов, и наблюдение за ними в действии может помочь нам в поиске более эффективных методов лечения рака у людей. Может быть, подобно хохлатым кактусам, способным сосуществовать со своими похожими на опухоли наростами на протяжении десятилетий, мы тоже могли бы научиться жить с раком.

До того как узнала об эволюционной природе рака, я считала его довольно неинтересной болезнью. Моя работа была сосредоточена на фундаментальных вопросах эволюции жизни на Земле: почему многие организмы являются социальными? Почему особи не прекращают сотрудничество, несмотря на то, что часть из них непременно начинает им злоупотреблять? Меня всегда привлекали теоретические вопросы, так что я старалась избегать любой темы, которая, казалось, требовала запоминания бесконечного перечня фактов без какой-либо систематизации. Мне казалось, что рак является одной из таких тем – никакой теоретической базы, лишь бесконечное множество исследований одного механизма за другим без надежды на открытие каких-либо общих принципов. Эта область, безусловно, заслуживала изучения из-за своей важности для здравоохранения, однако у меня не было совершенно никакого интереса заниматься ею.

Затем, защитив докторскую, я перешла в университет Аризоны, где начала работать вместе с Джоном Пеппером, одним из первых исследователей эволюции рака – совершенно новой на тот момент области. Я поняла, что рак на клеточном уровне представляет собой пример того, что я уже изучала: проблемы поддержания сотрудничества в крупномасштабных эволюционных системах в свете наличия недобросовестных особей.

Мое представление о раке начало меняться. Я осознала, что это живая сущность, быстро эволюционирующая в экосистеме нашего организма. Она подчиняется тем же правилам, что и любая эволюционная и экологическая система. Посмотрев на рак с этой точки зрения, я положила начало пониманию всех его хитросплетений.

Великий эволюционный биолог Феодосий Добржанский – один из пионеров эволюционного мышления в XX веке – однажды сказал: «Ничто в биологии не имеет смысла, кроме как в свете эволюции». Увидев рак в этом аспекте, я поняла: биология рака прежде казалась мне полной бессмыслицей, именно потому что я не пыталась рассмотреть его через призму эволюции и экологии.

Если бы Добржанский был сейчас жив, он точно так же мог бы сказать: «Ничто в биологии рака не имеет смысла, кроме как в свете эволюции». Эволюция, экология и теория сотрудничества[3] являются отправной точной для понимания того, почему рак столь сложен, сокрушителен и изменчив, и они могут помочь нам лучше понять, кто мы такие, разобраться, как рак повлиял – и продолжает влиять – на всю многоклеточную жизнь.

Эволюционная биология объясняет существование рака на двух разных уровнях. Прежде всего, она демонстрирует, как изменение клеток в нашем организме – часто называемое соматической эволюцией – приводит к этому заболеванию. Рак – сама эволюция во плоти. Клетки отличаются по уровню своей эволюционной приспособленности внутри нашего тела: одни размножаются быстрее и выживают дольше других. Клетки, которым удается больше размножиться и дольше прожить, впоследствии составляют бо́льшую часть следующего поколения, и в итоге доминируют в популяции. Это самая настоящая эволюция за счет естественного отбора – точно то же проходит и в природе.

Кроме того, эволюционная биология помогает объяснить, почему на протяжении всей жизни на Земле рак никуда не делся. Организмы в течение миллионов лет обзаводились механизмами подавления рака – поддержания соматической эволюции под контролем, – чтобы наша жизнь была долгой и успешной. Именно благодаря этим системам подавления рака многоклеточная жизнь вообще стала возможной – без них недобросовестные клетки попросту бы не давали многоклеточным организмам шансов на выживание. Проблема в том, что эти системы несовершенны. С точки зрения эволюции держать эти потенциально раковые клетки под стопроцентным контролем попросту нереально.

Причин, по которым невозможно полностью подавить рак, много, и каждая из них по-своему примечательна. Так, среди прочего организмы в ходе эволюции не научились полностью избавляться от болезни, потому что им пришлось пойти на компромисс ради других характеристик, влияющих на эволюционную приспособленность, например, репродуктивной способности. Низкому риску развития рака может сопутствовать пониженная репродуктивная функция, из-за чего способность к его подавлению в ходе эволюции ограничивается. Кроме того, организмам мешает меняющаяся внешняя среда: современные люди подвержены воздействию различных мутагенов вроде сигаретного дыма и таких негативных факторов образа жизни, как низкий уровень физической активности, которые увеличивают восприимчивость к раку. Существует и более странная причина невозможности полной победы над раком, а именно конкуренция в процессе нашего роста между генами, унаследованными от отца и от матери. Часть отцовских генов настроена эпигенетическими механизмами на стимулирование роста и пролиферации клеток, и тем самым они повышают риск развития рака. Существование рака обусловлено двумя соперничающими эволюционными процессами, протекающими на двух разных уровнях: клетки изменяются в организме путем соматической эволюции, а эволюция самих организмов не может привести к полному подавлению этого процесса.

Среда обитания во многом определяет судьбу потенциальных раковых клеток – погибнут они или же выживут и будут процветать. В биологии рака окружающая опухоль среда называется микроокружением опухоли. По сути, это экосистема, в которой опухоль функционирует, обладающая многими свойствами природных экосистем. Микроокружение опухоли обеспечивает необходимые ресурсы для выживания и процветания ее клеток, однако среда может также и поставить их выживание под угрозу в случае истощения запасов, накопления продуктов распада и охоты иммунной системы на раковые клетки. Раковые клетки способны менять свое окружение – так, например, они могут ограничить ресурсы соседним клеткам и оставлять после себя различные продукты распада, например кислоты. Между тем подобные изменения способны разрушить экосистему, в которой обитают раковые клетки, затруднив тем самым их выживание и процветание. Подобное уничтожение микроокружения может создать давление отбора, вынуждающее эти клетки прийти в движение. Клетки, которым удастся пере-меститься в новую и более благоприятную для них среду в организме, выживут и оставят после себя больше клеточного потомства, способствуя появлению агрессивных метастатических клеток. Таким образом, микроокружение играет центральную роль в появлении и развитии рака. Точно так же как мы не можем понять причину и механизмы формирования живых организмов, не зная ничего об их среде обитания, чтобы выяснить, как и почему эволюционируют раковые клетки, нам необходимо знать, что именно происходит вокруг раковой опухоли.

Когда говорят про рак, зачастую проводят аналогию с войной: пациенты «сражаются», «борются», «побеждают» или «проигрывают». Сравнение рака с войной звучит довольно громко и убедительно. Оно помогает добиваться финансирования исследований болезни и объединяет людей вокруг общей цели, однако данная аналогия способна и ввести в заблуждение. Невозможно полностью искоренить то, что является неотъемлемой частью нас самих. Подобный агрессивный подход к болезни кажется обоснованным, если рассматривать рак как врага, которого необходимо уничтожить. Проблема в том, что, если закрыть глаза на то, чем является рак на самом деле (а именно популяцией различных клеток, которые изменяются в ответ на любую терапию), мы рискуем упустить из виду куда менее агрессивные варианты лечения.

Эта популярная аналогия с войной способствует подходу, который чреват и другими последствиями. При агрессивном лечении рака мы можем дать эволюционное преимущество клеткам, нечувствительным к данному типу лечения, что сделает его менее эффективным в долгосрочной перспективе. Что касается рака в терминальной стадии, то терапия с максимальной дозировкой зачастую является не самой идеальной стратегией. Кроме того, подобный агрессивный подход может отрицательно сказаться и на профилактике рака. Люди, которым преподносят аналогию с войной, менее склонны принимать какие-либо меры по предупреждению рака, например отказ от курения. Использование подобной воинственной терминологии относительно лечения рака может привести к повышению уровня стресса у больных и их родных.

Нет, он представляет собой дезорганизованную и разрозненную популяцию клеток, динамически реагирующую на наше лечение. Когда мы боремся с раком, то сражаемся с неизбежным процессом эволюции. Мы можем замедлить его или перенаправить, однако остановить его нам не под силу.

Рак – это самое настоящее воплощение эволюции. Мы предрасположены к нему, потому что состоим из популяции клеток, которая изменяется на протяжении всей нашей жизни. Рак будет существовать, пока на нашей планете будет многоклеточная жизнь. Чем раньше мы это осознаем, тем раньше сможем начать применять имеющиеся знания для того, чтобы успешно держать его под контролем.

Невозможно победить в войне с процессами эволюции: экологическими изменений в нашем организме, недобросовестного злоупотребления многоклеточным сотрудничеством отдельными клетками. Тем не менее в наших силах корректировать эти процессы так, чтобы минимизировать причиняемый им вред. Можно научиться делать рак менее агрессивным, чтобы мы могли с ним мирно сосуществовать.

Итак, мы имеем на выбор два варианта: вести с раком войну на полное уничтожение или же применять обходные стратегии, используя его слабые места. Это чем-то напоминает противоположные военные стратегии двух греческих богов войны: Афины и Ареса. Я выросла в греческой семье в Афинах, а потом жила в пригороде Чикаго, и греческая мифология занимала важное место в моем детстве. Меня отчасти воспитывала бабушка Афина (в честь которой меня и назвали). Разумеется, мне было очень интересно понять свою тезку. Афина – богиня мудрости и войны, но не какой попало войны – она богиня военной стратегии и тактики. Афина побеждает не за счет грубой силы, а путем изучения целей и слабостей противника, чтобы потом, вооружившись этими знаниями, одержать победу с минимальными усилиями и без чрезмерного сопутствующего ущерба. Арес, напротив, подходит к сражению с максимальной агрессией, ставя перед собой задачу любой ценой нанести противнику максимальный урон.

Какой из этих двух подходов будет более эффективным в случае рака? Нужно ли бороться с ним грубой силой, подобно Аресу, или же лучше разработать стратегию (как это сделала бы Афина), которая бы учитывала уязвимые места неприятеля? Судя по тому, что нам известно о раке, нет никаких сомнений, что подход Афины с большей вероятностью продлит жизнь больным, а также поможет добиться ее максимального качества (и я говорю так не просто потому, что меня в честь нее назвали).

В этой книге я попытаюсь, отталкиваясь от нашей эволюционной истории, разобраться, что именно представляет собой рак, почему он появляется, и какие можно придумать более эффективные способы его лечения. Я приведу доводы в пользу того, что рак – это не просто болезнь, а нечто, неразрывно связанное с такими вещами, как зарождение жизни, проблемы крупномасштабного сотрудничества, природа многоклеточности и сам процесс эволюции.